Vergelijkende studie Suburotheliale en trigonale botulinumtoxine A-injectie bij de behandeling van interstitiële cystitis

Inleiding Interstitiële cystitis/pijnlijke blaassyndroom (IC/PBS) is een slopende chronische ziekte van onbekende etiologie die wordt gekenmerkt door urgentiefrequentie en suprapubische pijn bij een volle blaas. De huidige behandelingen zijn meestal niet succesvol in het volledig uitroeien van blaaspijn en het vergroten van de blaascapaciteit. Intravesicaal harsiferatoxine werd ooit als effectief beschouwd, maar dit is niet aangetoond in een grootschalige trial met meerdere centra. Verschillende orale medicatie zoals pentosanpolysulfaat (PPS), amitryptynine en ciclosporine zijn geprobeerd, maar de therapeutische werkzaamheid is niet effectief gebleken. Intravesicale behandeling met heparine, hyaluronzuur, chondroïtinesulfaat, bacillus Calmette-Guerin, dimethylsulfoxide, resiniferatoxine of botulinumtoxine A is bij sommige patiënten in een vroeg stadium effectief gebleken. Het placebo-effect moet echter worden gewogen en er moeten gerandomiseerde, dubbelblinde onderzoeken worden uitgevoerd om de daadwerkelijke therapeutische effecten van deze therapeutische modaliteiten aan te tonen.

Hoewel de werkzaamheid van botulinumtoxine type A (BoNT-A) uitgebreid is gerapporteerd bij de behandeling van neurogene en idiopathische detrusoroveractiviteit (DO) met bevredigende resultaten, zijn er slechts weinig onderzoeken geweest waarbij BoNT-A werd gebruikt bij de behandeling van IC/PBS. In recente basisonderzoeken is aangetoond dat BoNT-A niet alleen de afgifte van acetylcholine en norepinefrine remt, maar ook die van zenuwgroeifactor, adenosinetrifosfaat, substantie P en calcitonine-gen-gerelateerd peptide uit de zenuwvezels en urothelium. In klinische experimenten is aangetoond dat BoNT-A DO, verminderde blaassensatie en viscerale pijn bij chronische ontstekingsziekten vermindert. Deze resultaten suggereren dat BoNT-A-behandeling de sensorische transmissie kan moduleren en de detrusorcontractiliteit kan verminderen. Hoewel BoNT-A-injectie veelbelovend lijkt bij de behandeling van symptomen van IC/PBS, leverden de langetermijnresultaten geen succesvol resultaat op. Het beperkte succesvolle resultaat is mogelijk te wijten aan een onvoldoende verdeling van BoNT-A dat aan de blaaswand wordt afgegeven, een ontoereikende dosis toxine of het ontbreken van een aantal bevorderende factoren om het therapeutische effect van BoNT-A te versterken. Herhaalde intravesicale BoNT-A-injecties werden onlangs uitgevoerd in refractaire IC/PBS en de therapeutische effecten lijken veelbelovend. Ongeveer 70% van de patiënten met IC/PBS van het niet-zweertype kan baat hebben bij herhaalde BoNT-A-injecties om de 6 maanden. Immunohistochemie-onderzoek bevestigde ook de vermindering van inflammatoire biomarkers en pro-apoptotische eiwitten zoals Bax- en Bad-expressies na herhaalde BoNT-A-injecties.

Er bestaat geen consensus over de injectieplaatsen van BoNT-A voor IC/BPS-blazen. Suburotheelinjectie en trigonale injectie zijn allemaal gebruikt bij de behandeling van IC/BPS en de resultaten op korte en lange termijn zijn gelijkwaardig. Het is niet duidelijk welke injectiemethode superieur is wat betreft klinische werkzaamheid en patiëntveiligheid. Deze studie was opgezet in een gerandomiseerde, dubbelblinde studie om de therapeutische effecten en bijwerkingen te testen tussen intravesicale BoNTA-injectie in suburothelium en trigone. De resultaten van deze studie zouden klinisch bewijs kunnen leveren voor een beter therapeutisch regime van BoNT-A bij de behandeling van IC/PBS.

Materialen en methodes

In totaal zullen 60 patiënten met IC/PBS bij wie eerdere behandelingen gedurende ten minste 6 maanden hebben gefaald, in deze studie worden opgenomen. De diagnose IC/PBS is gesteld op basis van kenmerkende symptomen en cystoscopische bevindingen van glomerulaties, petechiën of mucosale fissuren na hydrodistentie. Alle patiënten zijn behandeld met ten minste twee soorten behandelingsmodaliteiten, waaronder niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, orale PPS, intravesicale instillatie van heparine, hyaluronzuur of tricyclische antidepressiva gedurende ten minste 6 maanden, maar de symptomen bleven onveranderd of hervielen. Ze worden grondig onderzocht bij inschrijving en worden uitgesloten als ze niet voldoen aan de opnamecriteria van NIDDK. In deze studie zullen de patiënten met het ulcus Hunner echter niet worden opgenomen, omdat eerder onderzoek heeft aangetoond dat ulcustype IC/BPS niet reageert op intravesicale BoNT-A-injectie.

Patiënten zullen worden verzocht om voorafgaand aan de behandeling een 3-daags mictiedagboek bij te houden om de functionele blaascapaciteit (FBC) en het aantal urinaire frequenties en nachtelijk urineren vast te leggen. De IC-symptomen worden beoordeeld aan de hand van de O'Leary-Sant-symptoom- en probleemindexen. De pijnscore wordt gerapporteerd door zelfbeoordeling door de patiënt met behulp van een 10-punts visueel analoog schaalsysteem (VAS). Videourodynamisch onderzoek en kaliumchloride (KCl) gevoeligheidstest zullen routinematig worden uitgevoerd en patiënten zullen worden geïnformeerd over de mogelijke complicaties die gepaard gaan met BoNT-A-injectie, zoals gegeneraliseerde spierzwakte, moeilijk urineren, voorbijgaande urineretentie of urineweginfecties.

Videourodynamisch onderzoek zal worden uitgevoerd volgens standaardprocedures met behulp van een 6 Fr tweekanaalskatheter en een 8 Fr rectale ballonkatheter. Cystometrisch onderzoek zal worden uitgevoerd met normale zoutoplossing bij een vulsnelheid van 20 ml/min. Alle beschrijvingen en terminologie in dit rapport zijn in overeenstemming met de aanbevelingen van de International Continence Society. Na het videourodynamische onderzoek wordt 40 ml KCl-oplossing van 0,4 M langzaam in de blaas geïnfundeerd en de test wordt als positief beschouwd wanneer pijn (van ≧ 2 VAS-score) of urgentiegevoel (urgentie-ernstscore verhoogd met ≧ 1) wordt opgewekt in vergelijking met normale infusie van zoutoplossing tijdens urodynamisch onderzoek.

Deze studie zal worden uitgevoerd in Hualien Tzu chi General. De studie moet worden goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB) en de ethische commissie van de universiteit en zal worden geregistreerd in ClinicalTrial.gov. Elke patiënt zal worden geïnformeerd over de grondgedachte en procedures van het onderzoek, en vóór de behandeling zal schriftelijke, geïnformeerde toestemming worden verkregen.

Geschikte patiënten worden opgenomen voor de behandeling. Ze zullen willekeurig worden toegewezen aan intravesicale injectie van 100U BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, VS) in de trigone (de behandelingsgroep) of suburothelium (de vergelijkingsgroep), onmiddellijk gevolgd door cystoscopische hydrodistentie onder intraveneuze algemene anesthesie in de operatiekamer. Bloed (10 ml) en urinemonsters (30 ml) worden verzameld vóór intravesicale injectie en na hydrodistentie van de blaas. Blaaswandbiopten zullen ook worden uitgevoerd na hydrodistentie. De patiënten worden toegewezen aan de behandelings- of controlegroep door middel van de permuted block randomisatiecode die centraal wordt gecontroleerd door een klinische apotheker die de oplossing voor injectie bereidt. De intravesicale injectie werd uitgevoerd door een behandelend urologiearts zonder de injectiewijze in de medische kaart te noteren. De hoofdonderzoeker, de patiënten en de onderzoeksverpleegkundige kenden de injectiemethode niet in de blaas van de patiënt om het onderzoek in een dubbelblinde toestand te houden.

Elke injectieflacon BoNT-A wordt verdund met 10 ml normale zoutoplossing, wat resulteert in 10U BoNT-A per 1,0 ml. Patiënten toegewezen voor suburotheliale BoNT-A-injecties ontvingen 20 injecties in het blaaslichaam, terwijl degenen die trigonale injecties kregen, injecties op 10 plaatsen in het trigonale gebied zullen krijgen (5 injecties achter de interureterische rand en 5 in de trigonus). De injectienaald wordt ongeveer 1 mm in het urotheel bij de blaaswand ingebracht, met behulp van een naald van 23 gauge en een rigide cystoscopisch injectie-instrument (22 Fr, Richard Wolf en Knittlingen, Duitsland). Cystoscopische hydrodistentie wordt uitgevoerd tot een intravesicale druk van 80 cm water gedurende 15 minuten en de maximale blaascapaciteit (MBC) onder hydrodistentie wordt geregistreerd. Blaasbiopten worden genomen op de vier locaties, ongeveer 2 cm lateraal en posterieur van de opening van de ureter na hydrodistentie.

Na de BoNT-A-injecties zal een 14 Fr urethrale Foley-katheter één nacht worden bewoond en de patiënten zullen de volgende dag worden ontslagen. Orale antibiotica worden gedurende 7 dagen voorgeschreven. Patiënten worden 2 weken en 4 weken later op de polikliniek gevolgd. Daarna worden de patiënten op de polikliniek opgevolgd na 2 weken, 4 weken en 8 weken.

Gegevens uit het 3-daagse mictiedagboek en symptoominventarisatie met behulp van de O'Leary-Sant-symptoomscore, evenals informatie over FBC, dagelijkse urinaire frequentie, nycturie en pijn VAS zullen worden geregistreerd bij aanvang, 2 weken, 4 weken en 8 weken. Het grootste geplaste volume in het 3-daagse mictiedagboek wordt beschouwd als een maat voor FBC. Bij de follow-up van 8 weken na de intravesicale injectie zullen patiënten worden ondervraagd over de huidige blaasconditie en zal een urodynamica-onderzoek met KCl-test worden uitgevoerd.

De urodynamische studie zal worden uitgevoerd bij aanvang en 12 weken na intravesicale behandeling. De urodynamische parameters omvatten het eerste gevoel van blaasvulling (FSF), aandranggevoel (US), cystometrische blaascapaciteit (CBC), detrusordruk (Pdet), maximale stroomsnelheid (Qmax) tijdens mictie en residu na mictie (PVR). KCl-test zal ook worden uitgevoerd.

Het primaire eindpunt van deze studie is de vermindering van blaaspijn na 8 weken follow-up. Als de patiënt een verlaging van de VAS-pijnscore van 2 of meer heeft, wordt deze als succesvol behandeld beschouwd. Het behandelingsresultaat zal ook worden beoordeeld door de globale responsbeoordeling (GRA) om de algehele perceptie van het behandelingsresultaat te evalueren. Het resultaat wordt als uitstekend beschouwd wanneer patiënten een verbetering van de GRA met >2 rapporteren of wanneer patiënten vrij zijn van blaaspijn (VAS=0). Het resultaat wordt als verbeterd beschouwd als er een verbetering is in de GRA met =1. Patiënten met uitstekende en verbeterde resultaten worden beschouwd als patiënten met een subjectief succesvol resultaat.

De resultaten van het mictiedagboek, urodynamisch onderzoek, IC-symptoomscore en pijn-VAS zullen worden vergeleken tussen de uitgangswaarde en het eindpunt na 8 weken. Succesvolle resultaten op de lange termijn zullen worden beoordeeld door middel van zelfgerapporteerde verbeterde GRA en pijn-VAS na 6 maanden en later. Gegevens zullen worden vergeleken tussen behandelings- en placebogroepen. Een p-waarde van minder dan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Als patiënten op het eindpunt nog steeds blaaspijn en niet-succesvolle resultaten voelen, zal in dezelfde procedure na 3 maanden een herhaalde BoNT-A-injectie worden gegeven. Tegelijkertijd zullen ook blaasbiopten, urine- en bloedmonsters worden verzameld voor verder onderzoek. . Als de patiënt geen herhaalde BoNT-A-injectie wil ontvangen, worden intravesicale instillaties van hyaluronzuur uitgevoerd.