Estudo Comparativo Injeção de Toxina Botulínica A Suburotelial e Trigonal no Tratamento da Cistite Intersticial

Introdução Cistite intersticial/síndrome da bexiga dolorosa (IC/PBS) é uma doença crônica debilitante de etiologia desconhecida, caracterizada por frequência de urgência e dor suprapúbica na bexiga cheia. Os tratamentos atuais geralmente não conseguem erradicar completamente a dor na bexiga e aumentar a capacidade da bexiga. A resiniferatoxina intravesical já foi considerada eficaz, mas isso não foi demonstrado em um estudo multicêntrico em grande escala. Vários medicamentos orais, como pentosanpolysulphate (PPS), amitriptinina, ciclosporina foram tentados, mas a eficácia terapêutica provou ser ineficaz. O tratamento intravesical com heparina, ácido hialurônico, sulfato de condroitina, bacilo Calmette-Guerin, dimetilsulfóxido, resiniferatoxina ou toxina botulínica A demonstrou eficácia precoce em alguns pacientes. No entanto, o efeito placebo deve ser ponderado e ensaios randomizados e duplo-cegos devem ser realizados para demonstrar os efeitos terapêuticos reais dessas modalidades terapêuticas.

Embora a toxina botulínica tipo A (BoNT-A) tenha sido amplamente relatada em sua eficácia no tratamento da hiperatividade detrusora (OD) neurogênica e idiopática com resultados satisfatórios, existem poucos estudos usando BoNT-A no tratamento de IC/PBS. Em pesquisas básicas recentes, a BoNT-A demonstrou inibir não apenas a liberação de acetilcolina e norepinefrina, mas também do fator de crescimento nervoso, trifosfato de adenosina, substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina das fibras nervosas e do urotélio. Em experimentos clínicos, foi demonstrado que BoNT-A reduz o DO, a sensação de bexiga prejudicada e diminui a dor visceral em doenças inflamatórias crônicas. Esses resultados sugerem que o tratamento com BoNT-A pode modular a transmissão sensorial, bem como reduzir a contratilidade do detrusor. Embora a injeção de BoNT-A pareça promissora no tratamento dos sintomas de IC/PBS, os resultados a longo prazo não forneceram resultados bem-sucedidos. O resultado limitado de sucesso é possivelmente devido à distribuição inadequada de BoNT-A entregue na parede da bexiga, dose inadequada de toxina ou falta de alguns fatores promotores para aumentar o efeito terapêutico de BoNT-A. Injeções intravesicais repetidas de BoNT-A foram recentemente realizadas em IC/PBS refratário e os efeitos terapêuticos parecem promissores. Cerca de 70% dos pacientes com IC/PBS do tipo não ulceroso podem se beneficiar de injeções repetidas de BoNT-A a cada 6 meses. O estudo de imuno-histoquímica também confirmou a redução de biomarcadores inflamatórios e proteínas pró-apoptóticas, como expressões de Bax e Bad, após injeções repetidas de BoNT-A.

Quanto aos locais de injeção de BoNT-A para bexigas IC/BPS, não há consenso. A injeção suburotelial e a injeção trigonal foram todas usadas no tratamento de IC/BPS e os resultados de curto e longo prazo são equivalentes. Não é possível esclarecer qual método de injeção é superior em eficácia clínica e segurança do paciente. Este estudo foi desenhado em um estudo randomizado, duplo-cego para testar os efeitos terapêuticos e eventos adversos entre a injeção intravesical de BoNTA no suburotélio e trígono. Os resultados deste estudo podem fornecer evidências clínicas para um melhor regime terapêutico de BoNT-A no tratamento de IC/PBS.

Materiais e métodos

Um total de 60 pacientes com IC/PBS que falharam em tratamentos anteriores por pelo menos 6 meses serão incluídos neste estudo. Um diagnóstico de IC/PBS foi estabelecido com base em sintomas característicos e achados cistoscópicos de glomerulações, petéquias ou fissuras da mucosa após hidrodistensão. Todos os pacientes foram tratados com pelo menos dois tipos de modalidades de tratamento, incluindo anti-inflamatórios não esteróides, PPS oral, instilação intravesical de heparina, ácido hialurônico ou antidepressivo tricíclico por pelo menos 6 meses, mas os sintomas permaneceram inalterados ou recidivaram. Eles serão investigados minuciosamente na inscrição e serão excluídos se não atenderem aos critérios de inclusão do NIDDK. No entanto, neste estudo, os pacientes com úlcera de Hunner não serão incluídos porque estudos anteriores mostraram que o tipo de úlcera IC/BPS não responde à injeção intravesical de BoNT-A.

Os pacientes serão solicitados a manter um diário miccional de 3 dias antes do tratamento para registrar a capacidade funcional da bexiga (FBC) e o número de frequência urinária e noturna. Os sintomas de CI serão avaliados pelos índices de sintomas e problemas de O'Leary-Sant. A pontuação da dor será relatada pela autoavaliação do paciente usando um sistema de escala visual analógica (VAS) de 10 pontos. O estudo videourodinâmico e o teste de sensibilidade ao cloreto de potássio (KCl) serão realizados rotineiramente e os pacientes serão informados sobre as possíveis complicações associadas à injeção de BoNT-A, como fraqueza muscular generalizada, dificuldade para urinar, retenção urinária transitória ou infecções do trato urinário.

O estudo videourodinâmico será realizado por procedimentos padrão usando um cateter de canal duplo de 6 Fr e um cateter de balão retal de 8 Fr. O estudo cistométrico será realizado com soro fisiológico a uma taxa de enchimento de 20 ml/min. Todas as descrições e terminologia neste relatório estão de acordo com as recomendações da International Continence Society. Após o estudo videourodinâmico, 40ml de solução de KCl de 0,4M serão infundidos lentamente na bexiga e o teste será considerado positivo quando dor (de ≧2 escore VAS) ou sensação de urgência (escore de gravidade de urgência aumentada em ≧1) for eliciada em comparação à infusão salina normal durante o estudo urodinâmico.

Este estudo será realizado no Hualien Tzu chi General. O estudo deve ser aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB) e pelo comitê de ética da universidade e será registrado no ClinicalTrial.gov. Cada paciente será informado sobre a lógica e os procedimentos do estudo, e um consentimento informado por escrito será obtido antes do tratamento.

Os pacientes elegíveis serão admitidos para o tratamento. Eles serão aleatoriamente designados para receber injeção intravesical de 100U de BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, EUA) no trígono (o grupo de tratamento) ou suburotélio (o grupo comparativo) imediatamente seguido de hidrodistensão cistoscópica sob anestesia geral intravenosa na sala de operação. Amostras de sangue (10ml) e urina (30ml) serão coletadas antes da injeção intravesical e após a hidrodistensão vesical. Biópsias da parede da bexiga também serão realizadas após a hidrodistensão. Os pacientes serão alocados para tratamento ou grupo de controle pelo código de randomização de bloco permutado que é controlado centralmente por um farmacêutico clínico que prepara a solução para injeção. A injeção intravesical foi realizada por um médico assistente de urologia sem registrar o modo de injeção no prontuário. O investigador principal, os pacientes e a enfermeira do estudo não conheciam o modo de injeção na bexiga dos pacientes para manter o estudo em uma condição duplo-cega.

Cada frasco de BoNT-A será diluído com 10 ml de solução salina normal, resultando em 10U de BoNT-A por 1,0 ml. Os pacientes designados para injeções suburoteliais de BoNT-A receberam 20 injeções no corpo da bexiga, enquanto aqueles designados para injeções trigonais receberão 10 injeções locais na área trigonal (5 injeções atrás da crista interureteral e 5 dentro do trígono). A agulha de injeção será inserida cerca de 1 mm no urotélio na parede da bexiga, usando uma agulha de calibre 23 e um instrumento rígido de injeção cistoscópica (22 Fr, Richard Wolf e Knittlingen, Alemanha). A hidrodistensão cistoscópica será realizada a uma pressão intravesical de 80 cm de água por 15 minutos e a capacidade vesical máxima (MBC) sob hidrodistensão será registrada. As biópsias da bexiga serão feitas nos quatro locais cerca de 2 cm lateral e posterior ao orifício ureteral após a hidrodistensão.

Após as injeções de BoNT-A, um cateter Foley uretral 14 Fr será inserido por uma noite e os pacientes receberão alta no dia seguinte. Antibióticos orais serão prescritos por 7 dias. Os pacientes serão acompanhados no ambulatório 2 semanas e 4 semanas depois. Em seguida, os pacientes serão acompanhados em ambulatório em 2 semanas, 4 semanas e 8 semanas.

Dados do diário miccional de 3 dias e inventário de sintomas usando o escore de sintomas O'Leary-Sant, bem como informações sobre hemograma completo, frequência urinária diária, noctúria e dor VAS serão registrados no início, 2 semanas, 4 semanas e 8 semanas. O maior volume miccional no diário miccional de 3 dias será considerado como uma medida do hemograma completo. No seguimento de 8 semanas após a injeção intravesical, os pacientes serão questionados sobre a condição atual da bexiga e um estudo urodinâmico com teste de KCl será realizado.

O estudo urodinâmico será realizado no início e 12 semanas após o tratamento intravesical. Os parâmetros urodinâmicos incluem a primeira sensação de enchimento vesical (FSF), sensação de urgência (US), capacidade vesical cistométrica (CBC), pressão detrusora (Pdet), taxa de fluxo máximo (Qmax) durante a micção e resíduo pós-miccional (PVR). O teste de KCl também será realizado.

O desfecho primário deste estudo é a redução da dor na bexiga em 8 semanas de acompanhamento. Se o paciente tiver uma redução no escore de dor VAS de 2 ou mais, será considerado tratado com sucesso. O resultado do tratamento também será avaliado pela avaliação de resposta global (GRA) para avaliar a percepção geral do resultado do tratamento. O resultado será considerado excelente quando os pacientes relatarem melhora no GRA em >2 ou os pacientes ficarem livres de dor na bexiga (VAS=0). O resultado será considerado melhorado se houver melhora no GRA em =1. Pacientes com resultados excelentes e melhorados serão considerados como tendo resultados subjetivamente bem-sucedidos.

Os resultados do diário miccional, estudo urodinâmico, escore de sintomas IC e dor VAS serão comparados entre o início e o ponto final de 8 semanas. Os resultados bem-sucedidos a longo prazo serão avaliados por auto-relato de melhor GRA e dor VAS em 6 meses e mais. Os dados serão comparados entre os grupos de tratamento e placebo. Um valor de p inferior a 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

Se os pacientes ainda sentirem dor na bexiga e resultados malsucedidos no ponto final, a injeção repetida de BoNT-A será administrada em 3 meses no mesmo procedimento. Ao mesmo tempo, biópsia da bexiga, amostras de urina e sangue também serão coletadas para estudos mais aprofundados. . Se o paciente não quiser receber injeção repetida de BoNT-A, serão realizadas instilações intravesicais de ácido hialurônico.