Sammenlignende studie Suburothelial og Trigonal Botulinum Toxin A-injeksjon ved behandling av interstitiell blærebetennelse

Introduksjon Interstitiell blærebetennelse/smertefull blæresyndrom (IC/PBS) er en svekkende kronisk sykdom med ukjent etiologi karakterisert ved akutt frekvens og suprapubisk smerte ved full blære. Nåværende behandlinger lykkes vanligvis ikke med å fullstendig utrydde blæresmerter og øke blærekapasiteten. Intravesikalt resiniferatoksin ble en gang ansett for å være effektivt, men dette har ikke blitt vist i en storskala multisenterforsøk. Flere orale medisiner som pentosanpolysulfat (PPS), amitryptynin, ciklosporin har blitt prøvd, men den terapeutiske effekten har vist seg å være ineffektiv. Intravesikal behandling med heparin, hyaluronsyre, kondroitinsulfat, bacillus Calmette-Guerin, dimetylsulfoksyd, resiniferatoksin eller botulinumtoksin A har vist tidlig effektivitet hos noen pasienter. Imidlertid bør placeboeffekten veies og randomiseres, dobbeltblinde studier bør utføres for å demonstrere de faktiske terapeutiske effektene av disse terapeutiske modalitetene.

Selv om botulinumtoksin type A (BoNT-A) har blitt mye rapportert i sin effektivitet i behandlingen av nevrogen og idiopatisk detrusoroveraktivitet (DO) med tilfredsstillende resultater, har det bare vært få studier som bruker BoNT-A i behandling av IC/PBS. I nyere grunnleggende undersøkelser har BoNT-A vist seg å hemme ikke bare frigjøringen av acetylkolin og noradrenalin, men også frigjøringen av nervevekstfaktor, adenosintrifosfat, substans P og kalsitoningenrelatert peptid fra nervefibrene og urothelium. I kliniske eksperimenter har BoNT-A vist seg å redusere DO, svekket blærefølelse og redusere visceral smerte ved kroniske inflammatoriske sykdommer. Disse resultatene tyder på at BoNT-A-behandling kan modulere sensorisk overføring samt redusere detrusorkontraktilitet. Selv om BoNT-A-injeksjon virker lovende ved behandling av symptomer på IC/PBS, ga ikke langsiktige resultater vellykket resultat. Det begrensede vellykkede resultatet skyldes muligens utilstrekkelig fordeling av BoNT-A levert til blæreveggen, utilstrekkelig dose av toksin, eller mangel på noen fremmende faktorer for å forbedre den terapeutiske effekten av BoNT-A. Gjentatte intravesikale BoNT-A-injeksjoner ble nylig utført i refraktær IC/PBS og de terapeutiske effektene virker lovende. Omtrent 70 % av pasientene med ikke-ulcus type IC/PBS kan ha nytte av gjentatte BoNT-A-injeksjoner hver 6. måned. Immunhistokjemistudie bekreftet også reduksjonen av inflammatoriske biomarkører og pro-apoptotiske proteiner som Bax- og Bad-uttrykk etter gjentatte BoNT-A-injeksjoner.

Når det gjelder injeksjonsstedene til BoNT-A for IC/BPS blærer, er det ingen konsensus. Suburotelial injeksjon og Trigonal injeksjon har alle blitt brukt i behandling av IC/BPS, og kortsiktige og langsiktige resultater er likeverdige. Det er uoppfylt å avklare hvilken injeksjonsmetode som er overlegen med hensyn til klinisk effekt og pasientsikkerhet. Denne studien ble designet i en randomisert, dobbeltblind studie for å teste de terapeutiske effektene og uønskede hendelsene mellom intravesikal BoNTA-injeksjon i suburothelium og trigon. Resultatene av denne studien kan gi klinisk bevis for et bedre terapeutisk regime av BoNT-A i behandlingen av IC/PBS.

Materialer og metoder

Totalt 60 pasienter med IC/PBS som har sviktet tidligere behandlinger i minst 6 måneder vil bli registrert i denne studien. En diagnose av IC/PBS er etablert basert på karakteristiske symptomer og cystoskopiske funn av glomerulasjoner, petechia eller slimhinnefissurer etter hydrodistensjon. Alle pasienter har blitt behandlet med minst to typer behandlingsmåter, inkludert ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, oral PPS, intravesikal instillasjon av heparin, hyaluronsyre eller trisyklisk antidepressivum i minst 6 måneder, men symptomene forble uendret eller kom tilbake. De vil bli undersøkt grundig ved påmelding og vil bli ekskludert hvis de ikke oppfyller inklusjonskriteriene til NIDDK. I denne studien vil imidlertid ikke pasientene med Hunners sår inkluderes fordi tidligere studie har vist at sårtype IC/BPS ikke reagerer på intravesikal BoNT-A-injeksjon.

Pasienter vil bli bedt om å føre en 3-dagers tømmedagbok før behandling for å registrere funksjonell blærekapasitet (FBC) og antall urinfrekvens og nattlig. IC-symptomene vil bli vurdert av O'Leary-Sant symptom- og problemindekser. Smerteskåren vil bli rapportert ved pasientens egenvurdering ved bruk av et 10-punkts visuell analog skala (VAS) system. Videourodynamisk studie og kaliumklorid (KCl) sensitivitetstest vil bli utført rutinemessig og pasienter vil bli informert om mulige komplikasjoner forbundet med BoNT-A-injeksjon som generalisert muskelsvakhet, vanskelig vannlating, forbigående urinretensjon eller urinveisinfeksjoner.

Videourodynamisk studie vil bli utført ved standardprosedyrer ved bruk av et 6 Fr tokanalskateter og et 8 Fr rektalballongkateter. Cystometrisk studie vil bli utført med vanlig saltvann med en fyllingshastighet på 20 ml/min. Alle beskrivelser og terminologi i denne rapporten er i samsvar med anbefalingene fra International Continence Society. Etter den videourodynamiske studien, vil 40 ml KCl-løsning på 0,4 M infunderes sakte inn i blæren, og testen vil bli sett på som positiv når smertefull (med ≧2 VAS-score) eller hasterfølelse (hastealvorlighetsscore økt med ≧1) fremkalles sammenlignet til normal saltvannsinfusjon under urodynamisk studie.

Denne studien vil bli utført i Hualien Tzu chi General. Studien bør godkjennes av Institutional Review Board (IRB) og etikkkomiteen ved universitetet og vil bli registrert i ClinicalTrial.gov. Hver pasient vil bli informert om studiens begrunnelse og prosedyrer, og skriftlig, informert samtykke vil bli innhentet før behandling.

Kvalifiserte pasienter vil bli tatt opp for behandlingen. De vil bli tilfeldig tildelt til å motta intravesikal injeksjon av 100U BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) i trigonen (behandlingsgruppen) eller suburothelium (sammenligningsgruppen) umiddelbart etterfulgt av cystoskopisk hydrodistensjon under intravenøs generell anestesi på operasjonsrommet. Blod (10 ml) og urinprøver (30 ml) vil bli tatt før intravesikal injeksjon og etter hydrodistensjon i blæren. Blæreveggbiopsier vil også bli utført etter hydrodistensjon. Pasientene vil bli allokert til behandlings- eller kontrollgruppe ved hjelp av den permuterte blokkrandomiseringskoden som er sentralt kontrollert av en klinisk farmasøyt som klargjør oppløsningen for injeksjon. Den intravesikale injeksjonen ble utført av en urologisk behandlende lege uten å registrere injeksjonsmodusen i det medisinske diagrammet. Hovedetterforskeren, pasientene og studiesykepleieren kjente ikke til injeksjonsmodusen til pasientenes blære for å holde studien i en dobbeltblind tilstand.

Hvert hetteglass med BoNT-A vil bli fortynnet med 10 ml vanlig saltvann, noe som resulterer i 10U BoNT-A per 1,0 ml. Pasienter som ble tildelt suburothelial BoNT-A-injeksjoner fikk 20 injeksjoner i blærekroppen, mens de som ble tildelt trigonale injeksjoner vil motta 10 injeksjoner ved trigonalområdet (5 injeksjoner bak den interureteriske ryggen og 5 inne i trigonen). Injeksjonsnålen vil bli satt inn ca. 1 mm inn i urotelet ved blæreveggen, ved hjelp av en 23 gauge nål og stivt cystoskopisk injeksjonsinstrument (22 Fr, Richard Wolf og Knittlingen, Tyskland). Cystoskopisk hydrodistensjon vil bli utført til et intravesikalt trykk på 80 cm vann i 15 minutter og maksimal blærekapasitet (MBC) under hydrodistensjon vil bli registrert. Blærebiopsier vil bli tatt på de fire stedene ca. 2 cm lateralt og posteriort for ureteralåpningen etter hydrodistensjon.

Etter BoNT-A-injeksjonene vil et 14 Fr urethral Foley-kateter ligge i én natt og pasienter vil bli utskrevet neste dag. Orale antibiotika vil bli foreskrevet i 7 dager. Pasientene vil bli fulgt opp i poliklinikken 2 uker og 4 uker senere. Deretter vil pasientene følges opp på poliklinikk ved 2 uker, 4 uker og 8 uker.

Data fra 3-dagers tømmedagbok og symptomregistrering ved bruk av O'Leary-Sant symptomscore, samt informasjon om FBC, daglig urinfrekvens, nocturi og smerte VAS vil bli registrert ved baseline, 2 uker, 4 uker og 8 uker. Det største tømte volumet i 3-dagers tømmedagbok vil bli vurdert som et mål på FBC. Ved 8 ukers oppfølging etter den intravesikale injeksjonen vil pasientene bli spurt om den aktuelle blæretilstanden og en urodynamisk studie med KCl-test vil bli utført.

Den urodynamiske studien vil bli utført ved baseline og 12 uker etter intravesikal behandling. De urodynamiske parametrene inkluderer første sensasjon av blærefylling (FSF), trangfølelse (US), cystometrisk blærekapasitet (CBC), detrusortrykk (Pdet), maksimal strømningshastighet (Qmax) under tømming og postvoid residual (PVR). KCl-test vil også bli utført.

Det primære endepunktet for denne studien er reduksjon av blæresmerter ved 8 ukers oppfølging. Hvis pasienten har en reduksjon av VAS smertescore på 2 eller mer, vil de bli ansett som vellykket behandlet. Behandlingsresultatet vil også bli vurdert av den globale responsvurderingen (GRA) for å evaluere den generelle oppfatningen av behandlingsresultatet. Resultatet vil anses som utmerket når pasienter rapporterer bedring i GRA med >2 eller pasienter blir fri for blæresmerter (VAS=0). Utfallet vil bli vurdert som forbedret hvis det er forbedring i GRA med =1. Pasienter med utmerkede og forbedrede resultater vil bli ansett for å ha subjektivt vellykket resultat.

Resultatene fra tømmedagbok, urodynamisk studie, IC symptomscore og smerte VAS vil bli sammenlignet mellom baseline og 8-ukers endepunkt. Langsiktige vellykkede resultater vil bli vurdert ved selvrapportert forbedret GRA og smerte VAS ved 6 måneder og senere. Data vil bli sammenlignet mellom behandlings- og placebogruppene. En p-verdi på mindre enn 0,05 vil bli vurdert som statistisk signifikant.

Hvis pasienter fortsatt føler blæresmerter og mislykkede resultater ved sluttpunktet, vil gjentatt BoNT-A-injeksjon gis etter 3 måneder i samme prosedyre. Samtidig vil det også tas blærebiopsi, urin og blodprøver for videre studier. . Hvis pasienten ikke ønsker å få gjentatt BoNT-A-injeksjon, vil intravesikal instillasjon av hyaluronsyre fortsette.