Studio comparativo Iniezione di tossina botulinica A suburoteliale e trigonale nel trattamento della cistite interstiziale

Introduzione La cistite interstiziale/sindrome della vescica dolorosa (IC/PBS) è una malattia cronica debilitante di eziologia sconosciuta caratterizzata da frequenza di urgenza e dolore sovrapubico a vescica piena. I trattamenti attuali di solito non hanno successo nell'eradicare completamente il dolore alla vescica e nell'aumentare la capacità della vescica. La resiniferatossina intravescicale una volta era considerata efficace, ma ciò non è stato dimostrato in uno studio multicentrico su larga scala. Sono stati provati diversi farmaci orali come pentosanpolisolfato (PPS), amitriptinina, ciclosporina ma l'efficacia terapeutica si è dimostrata inefficace. Il trattamento intravescicale con eparina, acido ialuronico, condroitin solfato, bacillo di Calmette-Guerin, dimetilsolfossido, resiniferatossina o tossina botulinica A ha mostrato efficacia precoce in alcuni pazienti. Tuttavia, l'effetto placebo dovrebbe essere soppesato e dovrebbero essere intrapresi studi randomizzati in doppio cieco per dimostrare gli effetti terapeutici effettivi di queste modalità terapeutiche.

Sebbene la tossina botulinica di tipo A (BoNT-A) sia stata ampiamente segnalata nella sua efficacia nel trattamento dell'iperattività detrusoriale neurogena e idiopatica (DO) con risultati soddisfacenti, ci sono stati solo pochi studi che utilizzano BoNT-A nel trattamento di IC/PBS. In recenti ricerche di base, BoNT-A ha dimostrato di inibire non solo il rilascio di acetilcolina e norepinefrina, ma anche quello del fattore di crescita nervoso, dell'adenosina trifosfato, della sostanza P e del peptide correlato al gene della calcitonina dalle fibre nervose e dall'urotelio. Negli esperimenti clinici, BoNT-A ha dimostrato di ridurre il DO, la sensazione alterata della vescica e diminuire il dolore viscerale nelle malattie infiammatorie croniche. Questi risultati suggeriscono che il trattamento BoNT-A può modulare la trasmissione sensoriale e ridurre la contrattilità detrusoriale. Sebbene l'iniezione di BoNT-A sembri promettente nel trattamento dei sintomi di IC/PBS, i risultati a lungo termine non hanno fornito risultati positivi. Il limitato risultato positivo è probabilmente dovuto a una distribuzione inadeguata di BoNT-A erogata alla parete vescicale, a una dose inadeguata di tossina o alla mancanza di alcuni fattori promotori per potenziare l'effetto terapeutico di BoNT-A. Iniezioni intravescicali ripetute di BoNT-A sono state recentemente eseguite in IC/PBS refrattario e gli effetti terapeutici sembrano promettenti. Circa il 70% dei pazienti con IC/PBS di tipo non ulceroso può beneficiare di iniezioni ripetute di BoNT-A ogni 6 mesi. Lo studio di immunoistochimica ha anche confermato la riduzione dei biomarcatori infiammatori e delle proteine ​​pro-apoptotiche come le espressioni di Bax e Bad dopo ripetute iniezioni di BoNT-A.

Per quanto riguarda i siti di iniezione di BoNT-A per le vesciche IC/BPS, non c'è consenso. L'iniezione suburoteliale e l'iniezione trigonale sono state tutte utilizzate nel trattamento di IC/BPS e i risultati a breve ea lungo termine sono equivalenti. Non è possibile chiarire quale metodo di iniezione sia superiore in termini di efficacia clinica e sicurezza del paziente. Questo studio è stato progettato in uno studio randomizzato in doppio cieco per testare gli effetti terapeutici e gli eventi avversi tra l'iniezione intravescicale di BoNTA nel suburotelio e il trigone. I risultati di questo studio potrebbero fornire prove cliniche per un migliore regime terapeutico di BoNT-A nel trattamento di IC/PBS.

Materiali e metodi

Verranno arruolati in questo studio un totale di 60 pazienti con IC/PBS che hanno fallito trattamenti precedenti per almeno 6 mesi. Una diagnosi di IC/PBS è stata stabilita sulla base dei sintomi caratteristici e dei reperti cistoscopici di glomerulazioni, petecchie o fessure della mucosa dopo l'idrodistensione. Tutti i pazienti sono stati trattati con almeno due tipi di modalità di trattamento inclusi farmaci antinfiammatori non steroidei, PPS orale, instillazione intravescicale di eparina, acido ialuronico o antidepressivi triciclici per almeno 6 mesi, ma i sintomi sono rimasti invariati o sono recidivati. Saranno esaminati a fondo al momento dell'iscrizione e saranno esclusi se non soddisfano i criteri di inclusione di NIDDK. Tuttavia, in questo studio i pazienti con ulcera di Hunner non saranno inclusi perché uno studio precedente ha dimostrato che l'ulcera di tipo IC/BPS non risponde all'iniezione intravescicale di BoNT-A.

Ai pazienti verrà richiesto di tenere un diario minzionale di 3 giorni prima del trattamento per registrare la capacità funzionale della vescica (FBC) e il numero di frequenza urinaria e notturna. I sintomi di IC saranno valutati dagli indici dei sintomi e dei problemi di O'Leary-Sant. Il punteggio del dolore verrà riportato dall'autovalutazione del paziente utilizzando un sistema di scala analogica visiva (VAS) a 10 punti. Verranno eseguiti di routine lo studio videourodinamico e il test di sensibilità al cloruro di potassio (KCl) e i pazienti saranno informati delle possibili complicanze associate all'iniezione di BoNT-A come debolezza muscolare generalizzata, difficoltà di minzione, ritenzione urinaria transitoria o infezioni del tratto urinario.

Lo studio videourodinamico sarà eseguito con procedure standard utilizzando un catetere a doppio canale da 6 Fr e un catetere a palloncino rettale da 8 Fr. Lo studio cistometrico verrà eseguito con soluzione fisiologica normale a una velocità di riempimento di 20 ml/min. Tutte le descrizioni e la terminologia in questo rapporto sono conformi alle raccomandazioni dell'International Continence Society. Dopo lo studio videourodinamico, 40 ml di soluzione KCl di 0,4 M verranno infusi lentamente nella vescica e il test sarà considerato positivo quando viene suscitata una sensazione dolorosa (di ≧2 punteggio VAS) o di urgenza (punteggio di gravità dell'urgenza aumentato di ≧1) rispetto alla normale infusione di soluzione fisiologica durante lo studio urodinamico.

Questo studio sarà condotto in Hualien Tzu chi General. Lo studio dovrebbe essere approvato dall'Institutional Review Board (IRB) e dal comitato etico dell'università e sarà registrato in ClinicalTrial.gov. Ogni paziente sarà informato del razionale e delle procedure dello studio e sarà ottenuto il consenso informato scritto prima del trattamento.

I pazienti idonei saranno ammessi al trattamento. Saranno assegnati in modo casuale a ricevere l'iniezione intravescicale di 100U di BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) nel trigone (il gruppo di trattamento) o nel suburotelio (il gruppo di confronto) immediatamente seguita da idrodistensione cistoscopica in anestesia generale endovenosa in sala operatoria. I campioni di sangue (10 ml) e di urina (30 ml) saranno raccolti prima dell'iniezione intravescicale e dopo l'idrodistensione vescicale. Dopo l'idrodistensione verranno eseguite anche biopsie della parete vescicale. I pazienti verranno assegnati al trattamento o al gruppo di controllo in base al codice di randomizzazione a blocchi permutati che è controllato centralmente da un farmacista clinico che prepara la soluzione per l'iniezione. L'iniezione intravescicale è stata eseguita da un medico curante di urologia senza registrare la modalità di iniezione nella cartella clinica. Il ricercatore principale, i pazienti e l'infermiere dello studio non conoscevano la modalità di iniezione nella vescica dei pazienti per mantenere lo studio in una condizione di doppio cieco.

Ogni fiala di BoNT-A sarà diluita con 10 ml di soluzione fisiologica normale, ottenendo 10U di BoNT-A per 1,0 ml. I pazienti assegnati alle iniezioni suburoteliali di BoNT-A hanno ricevuto 20 iniezioni nel corpo vescicale, mentre quelli assegnati alle iniezioni trigonali riceveranno 10 siti di iniezioni nell'area trigonale (5 iniezioni dietro la cresta interureterica e 5 all'interno del trigono). L'ago per iniezione verrà inserito per circa 1 mm nell'urotelio sulla parete della vescica, utilizzando un ago di calibro 23 e uno strumento di iniezione cistoscopico rigido (22 Fr, Richard Wolf e Knittlingen, Germania). L'idrodistensione cistoscopica sarà eseguita ad una pressione intravescicale di 80 cm di acqua per 15 minuti e sarà registrata la capacità massima della vescica (MBC) sotto idrodistensione. Le biopsie della vescica verranno prelevate nei quattro siti a circa 2 cm lateralmente e posteriormente all'orifizio ureterale dopo l'idrodistensione.

Dopo le iniezioni di BoNT-A, un catetere di Foley uretrale da 14 Fr verrà inserito per una notte e i pazienti verranno dimessi il giorno successivo. Verranno prescritti antibiotici orali per 7 giorni. I pazienti saranno seguiti in ambulatorio 2 settimane e 4 settimane dopo. Quindi i pazienti saranno seguiti in clinica ambulatoriale a 2 settimane, 4 settimane e 8 settimane.

I dati del diario minzionale di 3 giorni e l'inventario dei sintomi utilizzando il punteggio dei sintomi di O'Leary-Sant, nonché le informazioni su FBC, frequenza urinaria giornaliera, nicturia e dolore VAS saranno registrati al basale, 2 settimane, 4 settimane e 8 settimane. Il più grande volume svuotato nel diario minzionale di 3 giorni sarà considerato come una misura di FBC. Al follow-up di 8 settimane dopo l'iniezione intravescicale, i pazienti saranno interrogati sull'attuale condizione della vescica e verrà eseguito uno studio di urodinamica con test KCl.

Lo studio urodinamico verrà eseguito al basale e 12 settimane dopo il trattamento intravescicale. I parametri urodinamici includono la prima sensazione di riempimento vescicale (FSF), la sensazione di urgenza (US), la capacità cistometrica della vescica (CBC), la pressione detrusoriale (Pdet), la portata massima (Qmax) durante la minzione e il residuo postminzionale (PVR). Verrà eseguito anche il test KCl.

L'endpoint primario di questo studio è la riduzione del dolore alla vescica a 8 settimane di follow-up. Se il paziente ha una riduzione del punteggio del dolore VAS di 2 o più, sarà considerato trattato con successo. L'esito del trattamento sarà valutato anche dalla valutazione della risposta globale (GRA) per valutare la percezione complessiva del risultato del trattamento. Il risultato sarà considerato eccellente quando i pazienti riportano un miglioramento del GRA di >2 o i pazienti diventano liberi dal dolore vescicale (VAS=0). Il risultato sarà considerato migliorato se c'è un miglioramento nel GRA di =1. I pazienti con risultati eccellenti e migliorati saranno considerati soggettivamente con un risultato positivo.

I risultati del diario minzionale, dello studio urodinamico, del punteggio dei sintomi IC e della VAS del dolore saranno confrontati tra il basale e l'endpoint a 8 settimane. I risultati positivi a lungo termine saranno valutati da GRA migliorato e VAS del dolore auto-riportati a 6 mesi e oltre. I dati saranno confrontati tra i gruppi di trattamento e placebo. Un valore p inferiore a 0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

Se i pazienti avvertono ancora dolore alla vescica e risultati infruttuosi all'end-point, verranno somministrate ripetute iniezioni di BoNT-A a 3 mesi con la stessa procedura. Allo stesso tempo, verranno raccolti anche biopsia della vescica, campioni di urina e sangue per ulteriori studi. . Se il paziente non desidera ricevere l'iniezione ripetuta di BoNT-A, si procederà alle instillazioni intravescicali di acido ialuronico.