Estudio comparativo Inyección de toxina botulínica A suburotelial y trigonal en el tratamiento de la cistitis intersticial

Introducción La cistitis intersticial/síndrome de vejiga dolorosa (IC/PBS, por sus siglas en inglés) es una enfermedad crónica debilitante de etiología desconocida que se caracteriza por frecuencia de urgencia y dolor suprapúbico cuando la vejiga está llena. Los tratamientos actuales generalmente no logran erradicar por completo el dolor de vejiga y aumentar la capacidad de la vejiga. La resiniferatoxina intravesical alguna vez se consideró eficaz, pero esto no se ha demostrado en un ensayo a gran escala en múltiples centros. Se han probado varios medicamentos orales como el polisulfato de pentosano (PPS), la amitriptinina y la ciclosporina, pero se ha demostrado que la eficacia terapéutica es ineficaz. El tratamiento intravesical con heparina, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, bacilo de Calmette-Guerin, dimetilsulfóxido, resiniferatoxina o toxina botulínica A ha demostrado eficacia temprana en algunos pacientes. Sin embargo, el efecto placebo debe sopesarse y deben realizarse ensayos aleatorizados y doble ciego para demostrar los efectos terapéuticos reales de estas modalidades terapéuticas.

Aunque la toxina botulínica tipo A (BoNT-A) se ha informado ampliamente sobre su eficacia en el tratamiento de la hiperactividad del detrusor (DO) neurogénica e idiopática con resultados satisfactorios, solo ha habido pocos estudios que utilicen BoNT-A en el tratamiento de IC/PBS. En investigaciones básicas recientes, se ha demostrado que la BoNT-A inhibe no solo la liberación de acetilcolina y norepinefrina, sino también la del factor de crecimiento nervioso, el trifosfato de adenosina, la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina de las fibras nerviosas y el urotelio. En experimentos clínicos, se ha demostrado que la BoNT-A reduce el OD, el deterioro de la sensación de la vejiga y disminuye el dolor visceral en las enfermedades inflamatorias crónicas. Estos resultados sugieren que el tratamiento con BoNT-A puede modular la transmisión sensorial y reducir la contractilidad del detrusor. Aunque la inyección de BoNT-A parece prometedora en el tratamiento de los síntomas de IC/PBS, los resultados a largo plazo no proporcionaron resultados exitosos. El resultado satisfactorio limitado posiblemente se deba a una distribución inadecuada de la BoNT-A administrada a la pared de la vejiga, a una dosis inadecuada de toxina o a la falta de algunos factores promotores para mejorar el efecto terapéutico de la BoNT-A. Recientemente se realizaron inyecciones intravesicales repetidas de BoNT-A en IC/PBS refractario y los efectos terapéuticos parecen prometedores. Alrededor del 70% de los pacientes con IC/PBS de tipo no ulceroso pueden beneficiarse de inyecciones repetidas de BoNT-A cada 6 meses. El estudio de inmunohistoquímica también confirmó la reducción de biomarcadores inflamatorios y proteínas proapoptóticas como las expresiones de Bax y Bad después de inyecciones repetidas de BoNT-A.

En cuanto a los sitios de inyección de BoNT-A para vejigas IC/BPS, no hay consenso. La inyección suburotelial y la inyección trigonal se han utilizado en el tratamiento de IC/BPS y los resultados a corto y largo plazo son equivalentes. No se ha aclarado qué método de inyección es superior en eficacia clínica y seguridad del paciente. Este estudio fue diseñado en un ensayo aleatorizado, doble ciego para probar los efectos terapéuticos y los eventos adversos entre la inyección intravesical de BoNTA en el suburotelio y el trígono. Los resultados de este estudio podrían proporcionar evidencia clínica para un mejor régimen terapéutico de BoNT-A en el tratamiento de IC/PBS.

Materiales y métodos

En este estudio se inscribirá un total de 60 pacientes con IC/PBS que hayan fracasado en tratamientos anteriores durante al menos 6 meses. Se ha establecido un diagnóstico de IC/PBS con base en los síntomas característicos y los hallazgos cistoscópicos de glomerulaciones, petequias o fisuras de la mucosa después de la hidrodistensión. Todos los pacientes han sido tratados con al menos dos tipos de modalidades de tratamiento que incluyen medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, PPS oral, instilación intravesical de heparina, ácido hialurónico o antidepresivos tricíclicos durante al menos 6 meses, pero los síntomas permanecieron sin cambios o recayeron. Se investigarán a fondo en la inscripción y se excluirán si no cumplen con los criterios de inclusión de NIDDK. Sin embargo, en este estudio no se incluirán los pacientes con úlcera de Hunner porque un estudio anterior ha demostrado que la úlcera tipo IC/BPS no responde a la inyección intravesical de BoNT-A.

Se solicitará a los pacientes que lleven un diario de micción de 3 días antes del tratamiento para registrar la capacidad funcional de la vejiga (FBC) y el número de frecuencia urinaria y nocturna. Los síntomas de CI se evaluarán mediante los índices de síntomas y problemas de O'Leary-Sant. La puntuación del dolor se informará mediante la autoevaluación del paciente utilizando un sistema de escala analógica visual (EVA) de 10 puntos. Se realizará de forma rutinaria un estudio videourodinámico y una prueba de sensibilidad al cloruro de potasio (KCl) y se informará a los pacientes de las posibles complicaciones asociadas a la inyección de BoNT-A, como debilidad muscular generalizada, dificultad para orinar, retención urinaria transitoria o infecciones del tracto urinario.

El estudio videourodinámico se realizará mediante procedimientos estándar utilizando un catéter bicanal de 6 Fr y un catéter balón rectal de 8 Fr. El estudio de cistometría se realizará con solución salina normal a una velocidad de llenado de 20 ml/min. Todas las descripciones y la terminología de este informe están de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Continencia. Después del estudio videourodinámico, se infundirán lentamente en la vejiga 40 ml de solución de KCl de 0,4 M y la prueba se considerará positiva cuando se obtenga dolor (de ≧2 puntuación EVA) o sensación de urgencia (puntuación de severidad de urgencia aumentada en ≧1) en comparación con a la infusión de solución salina normal durante el estudio urodinámico.

Este estudio se realizará en Hualien Tzu chi General. El estudio debe ser aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) y el comité de ética de la universidad y se registrará en ClinicalTrial.gov. Se informará a cada paciente sobre la justificación y los procedimientos del estudio, y se obtendrá un consentimiento informado por escrito antes del tratamiento.

Los pacientes elegibles serán admitidos para el tratamiento. Serán asignados al azar para recibir una inyección intravesical de 100U de BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, EE. UU.) en el trígono (el grupo de tratamiento) o el suburotelio (el grupo de comparación), seguido inmediatamente de hidrodistensión cistoscópica bajo anestesia general intravenosa. en el quirófano. Se recogerán muestras de sangre (10 ml) y orina (30 ml) antes de la inyección intravesical y después de la hidrodistensión de la vejiga. También se realizarán biopsias de la pared de la vejiga después de la hidrodistensión. Los pacientes serán asignados al grupo de tratamiento o control por el código de aleatorización de bloques permutados que está controlado centralmente por un farmacéutico clínico que prepara la solución para inyección. La inyección intravesical fue realizada por un médico tratante de urología sin registrar el modo de inyección en la historia clínica. El investigador principal, los pacientes y la enfermera del estudio no conocían el modo de inyección en la vejiga de los pacientes para mantener el estudio en una condición de doble ciego.

Cada vial de BoNT-A se diluirá con 10 ml de solución salina normal, lo que dará como resultado 10U de BoNT-A por 1,0 ml. Los pacientes asignados a inyecciones suburoteliales de BoNT-A recibieron 20 inyecciones en el cuerpo de la vejiga, mientras que los asignados a inyecciones trigonales recibirán inyecciones en 10 sitios en el área trigonal (5 inyecciones detrás de la cresta interureteral y 5 dentro del trígono). La aguja de inyección se insertará aproximadamente 1 mm en el urotelio en la pared de la vejiga, utilizando una aguja de calibre 23 y un instrumento de inyección cistoscópico rígido (22 Fr, Richard Wolf y Knittlingen, Alemania). Se realizará una hidrodistensión citoscópica a una presión intravesical de 80 cm de agua durante 15 minutos y se registrará la capacidad máxima de la vejiga (MBC) bajo hidrodistensión. Se tomarán biopsias de la vejiga en los cuatro sitios aproximadamente 2 cm lateral y posterior al orificio ureteral después de la hidrodistensión.

Después de las inyecciones de BoNT-A, se colocará una sonda uretral de Foley de 14 Fr durante una noche y los pacientes serán dados de alta al día siguiente. Se prescribirán antibióticos orales durante 7 días. Los pacientes serán seguidos en la clínica ambulatoria 2 semanas y 4 semanas después. Luego, los pacientes serán seguidos en la clínica ambulatoria a las 2 semanas, 4 semanas y 8 semanas.

Los datos del diario de micción de 3 días y el inventario de síntomas utilizando la puntuación de síntomas de O'Leary-Sant, así como información sobre FBC, frecuencia urinaria diaria, nocturia y dolor VAS se registrarán al inicio, 2 semanas, 4 semanas y 8 semanas. El mayor volumen miccional en el diario miccional de 3 días se considerará como una medida de FBC. A las 8 semanas de seguimiento después de la inyección intravesical, se preguntará a los pacientes sobre el estado actual de la vejiga y se realizará un estudio de urodinámica con prueba de KCl.

El estudio urodinámico se realizará al inicio y 12 semanas después del tratamiento intravesical. Los parámetros urodinámicos incluyen la primera sensación de llenado vesical (FSF), la sensación de urgencia (US), la capacidad vesical cistométrica (CBC), la presión del detrusor (Pdet), la tasa de flujo máxima (Qmax) durante la micción y el residuo posmiccional (PVR). También se realizará la prueba de KCl.

El criterio principal de valoración de este estudio es la reducción del dolor vesical a las 8 semanas de seguimiento. Si el paciente tiene una reducción de la puntuación de dolor VAS de 2 o más, se considerará que ha sido tratado con éxito. El resultado del tratamiento también será evaluado por la evaluación de respuesta global (GRA) para evaluar la percepción general del resultado del tratamiento. El resultado se considerará excelente cuando los pacientes informen una mejoría en el GRA de >2 o los pacientes estén libres de dolor vesical (EVA = 0). El resultado se considerará mejorado si hay una mejora en el GRA de =1. Se considerará que los pacientes con resultados excelentes y mejorados tienen un resultado subjetivamente exitoso.

Los resultados del diario miccional, el estudio urodinámico, la puntuación de síntomas del IC y la EVA del dolor se compararán entre el inicio y el punto final a las 8 semanas. Los resultados exitosos a largo plazo se evaluarán mediante GRA mejorado y EVA del dolor autoinformados a los 6 meses y más. Los datos se compararán entre los grupos de tratamiento y placebo. Un valor de p inferior a 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

Si los pacientes todavía sienten dolor en la vejiga y resultados infructuosos en el punto final, se administrarán inyecciones repetidas de BoNT-A a los 3 meses en el mismo procedimiento. Al mismo tiempo, también se recolectarán muestras de biopsia de vejiga, orina y sangre para su posterior estudio. . Si el paciente no desea recibir una inyección repetida de BoNT-A, se procederá a instilaciones intravesicales de ácido hialurónico.