Vertaileva tutkimus Suburoteliaalinen ja trigonaalinen botuliinitoksiini A -injektio interstitiaalisen kystiitin hoidossa

Johdanto Interstitiaalinen kystiitti/kivulias virtsarakon oireyhtymä (IC/PBS) on heikentävä krooninen sairaus, jonka etiologiaa ei tunneta, ja jolle on tunnusomaista kiireellisyys ja suprapubinen kipu täynnä rakkoa. Nykyiset hoidot eivät yleensä onnistu poistamaan kokonaan virtsarakon kipua ja lisäämään virtsarakon kapasiteettia. Kerran intravesikaalista resiniferatoksiinia pidettiin tehokkaana, mutta tätä ei ole osoitettu laajamittaisessa monikeskustutkimuksessa. Useita suun kautta otettavia lääkkeitä, kuten pentosaanipolysulfaattia (PPS), amitryptyniiniä, syklosporiinia, on kokeiltu, mutta niiden terapeuttinen teho on osoittautunut tehottomaksi. Intravesikaalinen hoito hepariinilla, hyaluronihapolla, kondroitiinisulfaatilla, bacillus Calmette-Guerinilla, dimetyylisulfoksidilla, resiniferatoksiinilla tai botuliinitoksiini A:lla on osoitettu joillekin potilaille tehokkaaksi. Plasebovaikutusta on kuitenkin punnittava ja satunnaistettuja kaksoissokkotutkimuksia tulisi suorittaa näiden hoitomuotojen todellisten terapeuttisten vaikutusten osoittamiseksi.

Vaikka botuliinitoksiini tyyppi A (BoNT-A) on laajalti raportoitu sen tehokkuudesta neurogeenisen ja idiopaattisen detrusorin yliaktiivisuuden (DO) hoidossa tyydyttävin tuloksin, BoNT-A:ta on käytetty vain vähän IC/PBS:n hoidossa. Viimeaikaisissa perustutkimuksissa BoNT-A:n on osoitettu estävän asetyylikoliinin ja norepinefriinin lisäksi myös hermokasvutekijän, adenosiinitrifosfaatin, P-aineen ja kalsitoniinigeeniin liittyvän peptidin vapautumista hermosäikeistä ja uroteelistä. Kliinisissä kokeissa BoNT-A:n on osoitettu vähentävän DO:ta, heikentävän virtsarakon tunnetta ja vähentävän viskeraalista kipua kroonisissa tulehdussairauksissa. Nämä tulokset viittaavat siihen, että BoNT-A-hoito voi moduloida sensorista välitystä sekä vähentää detrusorin supistumiskykyä. Vaikka BoNT-A-injektio näyttää lupaavalta IC/PBS:n oireiden hoidossa, pitkän aikavälin tulokset eivät tuottaneet onnistuneita tuloksia. Rajallinen onnistunut tulos johtuu mahdollisesti virtsarakon seinämään toimitetun BoNT-A:n riittämättömästä jakautumisesta, riittämättömästä toksiiniannoksesta tai joidenkin BoNT-A:n terapeuttista vaikutusta tehostavien tekijöiden puutteesta. Toistetut intravesikaaliset BoNT-A-injektiot suoritettiin äskettäin tulenkestävässä IC/PBS:ssä ja terapeuttiset vaikutukset vaikuttavat lupaavilta. Noin 70 % potilaista, joilla on ei-haavatyyppinen IC/PBS, voivat hyötyä toistuvista BoNT-A-injektioista 6 kuukauden välein. Immunohistokemiallinen tutkimus vahvisti myös tulehduksellisten biomarkkerien ja pro-apoptoottisten proteiinien, kuten Bax- ja Bad-ilmentymien vähenemisen toistuvien BoNT-A-injektioiden jälkeen.

BoNT-A:n injektiokohdista IC/BPS-rakoissa ei ole yksimielisyyttä. Suburoteliaalista injektiota ja Trigonal-injektiota on käytetty IC/BPS:n hoidossa ja lyhyen ja pitkän aikavälin tulokset ovat samanarvoisia. Ei ole tarpeen selvittää, mikä injektiomenetelmä on parempi kliinisen tehon ja potilasturvallisuuden kannalta. Tämä tutkimus suunniteltiin satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa testaamaan terapeuttisia vaikutuksia ja haittavaikutuksia intravesikaalisen BoNTA-injektion ja trigonin välillä. Tämän tutkimuksen tulokset saattavat tarjota kliinistä näyttöä paremmasta BoNT-A:n hoito-ohjelmasta IC/PBS:n hoidossa.

Materiaalit ja menetelmät

Tähän tutkimukseen otetaan yhteensä 60 potilasta, joilla on IC/PBS ja joiden aikaisemmat hoidot ovat epäonnistuneet vähintään 6 kuukauden ajan. IC/PBS-diagnoosi on määritetty tyypillisten oireiden ja kystoskooppisten löydösten perusteella glomerulaatioista, petekioista tai limakalvon halkeamista hydrodistention jälkeen. Kaikkia potilaita on hoidettu vähintään kahdella eri hoitomuodolla, mukaan lukien ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, oraalinen PPS, hepariinin, hyaluronihapon tai trisyklisen masennuslääkkeen intravesikaalinen tiputtaminen vähintään kuuden kuukauden ajan, mutta oireet pysyivät muuttumattomina tai uusiutuivat. Heidät tutkitaan perusteellisesti ilmoittautumisen yhteydessä, ja heidät suljetaan pois, jos ne eivät täytä NIDDK:n sisällyttämistä koskevia ehtoja. Tähän tutkimukseen ei kuitenkaan oteta mukaan potilaita, joilla on Hunnerin haavauma, koska aiempi tutkimus on osoittanut, että haavatyypin IC/BPS ei reagoi rakonsisäiseen BoNT-A-injektioon.

Potilaita pyydetään pitämään ennen hoitoa kolmen päivän virtsaamispäiväkirjaa, jossa kirjataan toiminnallinen virtsarakon kapasiteetti (FBC) sekä virtsaamistiheys ja yöllinen virtsaaminen. IC-oireet arvioidaan O'Leary-Sant-oire- ja ongelmaindeksien avulla. Kipupisteet raportoidaan potilaan itsearvioinnissa käyttämällä 10-pisteen visuaalista analogista asteikkoa (VAS). Videourodynaaminen tutkimus ja kaliumkloridi (KCl) -herkkyystesti suoritetaan rutiininomaisesti, ja potilaille tiedotetaan BoNT-A-injektioon liittyvistä mahdollisista komplikaatioista, kuten yleistyneestä lihasheikkoudesta, virtsanvaikeudesta, ohimenevästä virtsan pidättymisestä tai virtsatietulehduksista.

Videourodynaaminen tutkimus suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä käyttäen 6 Fr:n kaksikanavaista katetria ja 8 Fr:n peräsuolen pallokatetria. Kystometrinen tutkimus suoritetaan normaalilla suolaliuoksella täyttönopeudella 20 ml/min. Kaikki tämän raportin kuvaukset ja terminologia ovat International Continence Societyn suositusten mukaisia. Videourodynaamisen tutkimuksen jälkeen 40 ml 0,4 M KCl-liuosta infusoidaan hitaasti virtsarakkoon ja testiä pidetään positiivisena, kun verrataan kivuliasta (≧2 VAS-pistemäärää) tai kiireellistä tunnetta (kiireellisen vaikeusasteen pistemäärä ≧1). normaaliin suolaliuosinfuusioon urodynaamisen tutkimuksen aikana.

Tämä tutkimus suoritetaan Hualien Tzu chi Generalissa. Institutional Review Boardin (IRB) ja yliopiston eettisen komitean tulee hyväksyä tutkimus, ja se rekisteröidään osoitteessa ClinicalTrial.gov. Jokaiselle potilaalle kerrotaan tutkimuksen perusteista ja menettelyistä, ja kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan ennen hoitoa.

Hoitoon otetaan kelvolliset potilaat. Heidät määrätään satunnaisesti saamaan 100 U:n rakonsisäinen injektio BoNT-A:ta (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) trigoniin (hoitoryhmä) tai suburoteeliin (vertailuryhmä), mitä seuraa välittömästi kystoskopinen hydrodistentio suonensisäisessä yleisanestesiassa. leikkaussalissa. Veri (10 ml) ja virtsanäytteet (30 ml) otetaan ennen intravesikaalista injektiota ja virtsarakon hydrodistention jälkeen. Virtsarakon seinämät biopsiat tehdään myös hydrodistuksen jälkeen. Potilaat jaetaan hoito- tai kontrolliryhmään permutoidulla lohkosatunnaistuskoodilla, jota ohjaa keskitetysti kliininen apteekki, joka valmistaa injektioliuoksen. Suonensisäisen injektion suoritti urologia hoitava lääkäri kirjaamatta injektiotapaa lääketieteelliseen karttaan. Päätutkija, potilaat ja tutkimuksen sairaanhoitaja eivät tienneet injektiotapaa potilaiden rakkoon, jotta tutkimus pysyisi kaksoissokkotilassa.

Jokainen BoNT-A-pullo laimennetaan 10 ml:lla normaalia suolaliuosta, jolloin saadaan 10 U BoNT-A:ta 1,0 ml:aa kohti. Potilaat, joille on määrätty suburoteliaaliset BoNT-A-injektiot, saivat 20 injektiota virtsarakon runkoon, kun taas ne, joille on määrätty trigonaaliruiskeet, saavat 10 injektiota trigonaalialueelle (5 injektiota virtsanvälisen harjanteen takana ja 5 trigonin sisällä). Injektioneula työnnetään noin 1 mm virtsarakon seinämän uroteeliin käyttämällä 23 gaugen neulaa ja jäykkää kystoskooppista injektioinstrumenttia (22 Fr, Richard Wolf ja Knittlingen, Saksa). Kystoskooppinen hydrodistentio suoritetaan 80 cm:n vesipaineeseen 15 minuutin ajan ja maksimaalinen virtsarakon kapasiteetti (MBC) hydrodistention aikana kirjataan. Virtsarakon biopsiat otetaan neljästä kohdasta noin 2 cm lateraalisesti ja posteriorisesti virtsanjohtimen aukosta hydrodistention jälkeen.

BoNT-A-injektioiden jälkeen 14 Fr virtsaputken Foley-katetria pidetään sisällä yhden yön ja potilaat kotiutetaan seuraavana päivänä. Oraalisia antibiootteja määrätään 7 päivän ajan. Potilaita seurataan poliklinikalla 2 viikkoa ja 4 viikkoa myöhemmin. Sitten potilaita seurataan poliklinikalla 2 viikon, 4 viikon ja 8 viikon kohdalla.

Tiedot 3 päivän virtsaamispäiväkirjasta ja O'Leary-Santin oirepisteitä käyttävistä oireista, sekä tiedot FBC:stä, päivittäisestä virtsaamistiheydestä, nokturiasta ja kivun VAS:sta kirjataan lähtötilanteessa, 2 viikon, 4 viikon ja 8 viikkoa. Suurin tyhjennysmäärä 3 päivän tyhjennyspäiväkirjassa otetaan FBC:n mittana. 8 viikon seurannassa intravesikaalisen injektion jälkeen potilailta kysytään virtsarakon nykyinen tila ja suoritetaan urodynamiikkatutkimus KCl-testillä.

Urodynaaminen tutkimus suoritetaan lähtötilanteessa ja 12 viikkoa intravesikaalisen hoidon jälkeen. Urodynaamiset parametrit sisältävät virtsarakon täyttymisen ensimmäisen tunteen (FSF), halutunteen (US), rakon kystometrisen kapasiteetin (CBC), detrusorin paineen (Pdet), maksimivirtausnopeuden (Qmax) tyhjennyksen aikana ja postvoid-residuaalin (PVR). Myös KCl-testi tehdään.

Tämän tutkimuksen ensisijainen päätepiste on virtsarakon kivun vähentäminen 8 viikon seurannassa. Jos potilaan VAS-kipupistemäärä on laskenut 2 tai enemmän, hänet katsotaan onnistuneesti hoidetuksi. Hoidon tulos arvioidaan myös globaalilla vastearviolla (GRA), jolla arvioidaan yleistä käsitystä hoidon tuloksesta. Tulosta pidetään erinomaisena, kun potilaat raportoivat GRA:n paranemisesta > 2 tai potilaat vapautuvat virtsarakkokivuista (VAS = 0). Tuloksen katsotaan parantuneen, jos GRA:ssa on parannus = 1. Potilaiden, joiden tulokset ovat erinomaisia ​​ja parempia, katsotaan olevan subjektiivisesti onnistuneita.

Tyhjennyspäiväkirjan, urodynaamisen tutkimuksen, IC-oireiden pisteytyksen ja kivun VAS:n tuloksia verrataan lähtötilanteen ja 8 viikon päätepisteen välillä. Pitkän aikavälin onnistuneita tuloksia arvioidaan itse ilmoittamalla parantuneella GRA:lla ja kipu VAS:lla 6 kuukauden kohdalla ja sen jälkeen. Tietoja verrataan hoito- ja plaseboryhmien välillä. P-arvoa alle 0,05 pidetään tilastollisesti merkitsevänä.

Jos potilaat tuntevat edelleen virtsarakon kipua ja tulokset ovat epäonnistuneet loppupisteessä, toistuva BoNT-A-injektio annetaan 3 kuukauden kuluttua samalla menettelyllä. Samalla otetaan myös virtsarakon biopsia, virtsa- ja verinäytteitä jatkotutkimuksia varten. . Jos potilas ei halua saada toistuvaa BoNT-A-injektiota, suoritetaan intravesikaaliset hyaluronihapon tiputukset.