Sammenlignende undersøgelse Suburothelial og Trigonal Botulinum Toxin A-injektion til behandling af interstitiel blærebetændelse

Introduktion Interstitiel blærebetændelse/smertefuld blæresyndrom (IC/PBS) er en invaliderende kronisk sygdom af ukendt ætiologi karakteriseret ved akut hyppighed og suprapubisk smerte ved fuld blære. Nuværende behandlinger lykkes normalt ikke helt med at udrydde blæresmerter og øge blærekapaciteten. Intravesikalt resiniferatoksin blev engang anset for at være effektivt, men dette er ikke blevet vist i et storstilet multicenterforsøg. Adskillige orale lægemidler såsom pentosanpolysulfat (PPS), amitryptynin, cyclosporin er blevet afprøvet, men den terapeutiske effekt har vist sig at være ineffektiv. Intravesikal behandling med heparin, hyaluronsyre, chondroitinsulfat, bacillus Calmette-Guerin, dimethylsulfoxid, resiniferatoxin eller botulinumtoksin A har vist sig tidlig effektivitet hos nogle patienter. Placeboeffekten bør dog vejes og randomiseres, dobbeltblindede forsøg bør udføres for at påvise de faktiske terapeutiske virkninger af disse terapeutiske modaliteter.

Selvom botulinumtoksin type A (BoNT-A) i vid udstrækning er blevet rapporteret i dets effektivitet i behandlingen af ​​neurogen og idiopatisk detrusor-overaktivitet (DO) med tilfredsstillende resultater, har der kun været få undersøgelser med brug af BoNT-A til behandling af IC/PBS. I nyere grundforskning har BoNT-A vist sig at hæmme frigivelsen af ​​acetylcholin og noradrenalin, men også frigivelsen af ​​nervevækstfaktor, adenosintriphosphat, substans P og calcitoningen-relateret peptid fra nervefibrene og urothelium. I kliniske eksperimenter har BoNT-A vist sig at reducere DO, nedsat blærefornemmelse og mindske visceral smerte ved kroniske inflammatoriske sygdomme. Disse resultater tyder på, at BoNT-A-behandling kan modulere sensorisk transmission samt reducere detrusorkontraktilitet. Selvom BoNT-A-injektion virker lovende til behandling af symptomer på IC/PBS, gav langsigtede resultater ikke et vellykket resultat. Det begrænsede succesfulde resultat skyldes muligvis utilstrækkelig fordeling af BoNT-A leveret til blærevæggen, utilstrækkelig dosis af toksin eller mangel på nogle fremmende faktorer til at øge den terapeutiske effekt af BoNT-A. Gentagne intravesikale BoNT-A-injektioner blev for nylig udført i refraktær IC/PBS, og de terapeutiske virkninger virker lovende. Omkring 70 % af patienterne med ikke-ulcus type IC/PBS kan have gavn af gentagne BoNT-A-injektioner hver 6. måned. Immunhistokemi undersøgelse bekræftede også reduktionen af ​​inflammatoriske biomarkører og pro-apoptotiske proteiner såsom Bax og Bad udtryk efter gentagne BoNT-A injektioner.

Med hensyn til injektionsstederne for BoNT-A for IC/BPS blærer er der ingen konsensus. Suburothelial injektion og Trigonal injektion er alle blevet brugt til behandling af IC/BPS, og de kortsigtede og langsigtede resultater er ækvivalente. Det er uopfyldt at afklare, hvilken injektionsmetode der er overlegen med hensyn til klinisk effekt og patientsikkerhed. Denne undersøgelse blev designet i et randomiseret, dobbeltblindt forsøg for at teste de terapeutiske virkninger og bivirkninger mellem intravesikal BoNTA-injektion i suburothelium og trigon. Resultaterne af denne undersøgelse kan give klinisk bevis for et bedre terapeutisk regime af BoNT-A i behandlingen af ​​IC/PBS.

Materialer og metoder

I alt 60 patienter med IC/PBS, som har svigtet tidligere behandlinger i mindst 6 måneder, vil blive inkluderet i denne undersøgelse. En diagnose af IC/PBS er blevet etableret baseret på karakteristiske symptomer og cystoskopiske fund af glomerulationer, petechia eller slimhindefissurer efter hydrodistance. Alle patienter er blevet behandlet med mindst to typer behandlingsmodaliteter, herunder non-steroide antiinflammatoriske lægemidler, oral PPS, intravesikal instillation af heparin, hyaluronsyre eller tricyklisk antidepressivum i mindst 6 måneder, men symptomerne forblev uændrede eller tilbagefald. De vil blive undersøgt grundigt ved tilmelding og vil blive udelukket, hvis de ikke opfylder inklusionskriterierne for NIDDK. I denne undersøgelse vil patienter med Hunners ulcus dog ikke blive inkluderet, fordi tidligere undersøgelse har vist, at ulcus type IC/BPS ikke reagerer på intravesikal BoNT-A-injektion.

Patienterne vil blive bedt om at føre en 3-dages tømningsdagbog før behandling for at registrere den funktionelle blærekapacitet (FBC) og antallet af vandladningsfrekvens og natlig. IC-symptomerne vil blive vurderet ved hjælp af O'Leary-Sant symptom- og problemindekser. Smertescore vil blive rapporteret ved patientens selvevaluering ved hjælp af et 10-punkts visuel analog skala (VAS) system. Videourodynamisk undersøgelse og kaliumchlorid (KCl) følsomhedstest vil blive udført rutinemæssigt, og patienter vil blive informeret om de mulige komplikationer forbundet med BoNT-A-injektion såsom generaliseret muskelsvaghed, vanskelig vandladning, forbigående urinretention eller urinvejsinfektioner.

Videourodynamisk undersøgelse vil blive udført ved standardprocedurer med et 6 Fr dobbeltkanalkateter og et 8 Fr rektalballonkateter. Cystometrisk undersøgelse vil blive udført med normalt saltvand ved en påfyldningshastighed på 20 ml/min. Alle beskrivelser og terminologi i denne rapport er i overensstemmelse med anbefalingerne fra International Continence Society. Efter den videourodynamiske undersøgelse vil 40 ml KCl-opløsning på 0,4 M blive infunderet langsomt i blæren, og testen vil blive betragtet som positiv, når der fremkaldes smertefuld (på ≧2 VAS-score) eller presserende fornemmelse (sværhedsgradsscore øget med ≧1) til normal saltvandsinfusion under urodynamisk undersøgelse.

Denne undersøgelse vil blive udført i Hualien Tzu chi General. Undersøgelsen skal godkendes af Institutional Review Board (IRB) og etisk udvalg på universitetet og vil blive registreret i ClinicalTrial.gov. Hver patient vil blive informeret om undersøgelsens begrundelse og procedurer, og skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet før behandlingen.

Berettigede patienter vil blive indlagt til behandlingen. De vil blive tilfældigt tildelt til at modtage intravesikal injektion af 100U BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) i trigonen (behandlingsgruppen) eller suburothelium (den sammenlignende gruppe) umiddelbart efterfulgt af cystoskopisk hydrodistance under intravenøs generel anæstesi på operationsstuen. Blod (10 ml) og urinprøver (30 ml) vil blive opsamlet før intravesikal injektion og efter blærehydroudspilning. Blærevægsbiopsier vil også blive udført efter hydrodistance. Patienterne vil blive allokeret til behandlings- eller kontrolgruppe ved hjælp af den permuterede blokrandomiseringskode, som styres centralt af en klinisk farmaceut, som forbereder opløsningen til injektion. Den intravesikale injektion blev udført af en urologisk behandlende læge uden at registrere injektionstilstanden i det medicinske skema. Den primære efterforsker, patienter og undersøgelsessygeplejerske kendte ikke injektionstilstanden til patienternes blære for at holde undersøgelsen i en dobbeltblind tilstand.

Hvert hætteglas med BoNT-A vil blive fortyndet med 10 ml normalt saltvand, hvilket resulterer i 10U BoNT-A pr. 1,0 ml. Patienter tildelt til suburothelial BoNT-A-injektioner modtog 20 injektioner i blærekroppen, mens de tildelte trigonale injektioner vil modtage 10 injektionssteder i det trigonale område (5 injektioner bag den interureteriske kant og 5 inde i trigonen). Injektionsnålen vil blive indsat ca. 1 mm ind i urothelium ved blærevæggen ved hjælp af en 23 gauge nål og et stift cystoskopisk injektionsinstrument (22 Fr, Richard Wolf og Knittlingen, Tyskland). Cystoskopisk hydrodistance vil blive udført til et intravesikalt tryk på 80 cm vand i 15 minutter, og den maksimale blærekapacitet (MBC) under hydrodistance vil blive registreret. Blærebiopsier vil blive taget på de fire steder ca. 2 cm lateralt og posteriort for ureteralåbningen efter hydrodistance.

Efter BoNT-A-injektionerne vil et 14 Fr urethralt Foley-kateter blive indlagt i én nat, og patienterne vil blive udskrevet den næste dag. Orale antibiotika vil blive ordineret i 7 dage. Patienterne følges op i ambulatoriet 2 uger og 4 uger senere. Derefter vil patienterne blive fulgt op i ambulatoriet efter 2 uger, 4 uger og 8 uger.

Data fra 3-dages tømningsdagbog og symptomopgørelse ved hjælp af O'Leary-Sant symptomscore, samt information om FBC, daglig vandladningsfrekvens, nocturi og smerte VAS vil blive registreret ved baseline, 2 uger, 4 uger og 8 uger. Det største tømte volumen i 3-dages tømningsdagbogen vil blive betragtet som et mål for FBC. Ved 8-ugers opfølgning efter den intravesikale injektion vil patienterne blive spurgt om den aktuelle blæretilstand, og der vil blive udført en urodynamisk undersøgelse med KCl-test.

Det urodynamiske studie vil blive udført ved baseline og 12 uger efter intravesikal behandling. De urodynamiske parametre inkluderer første fornemmelse af blærefyldning (FSF), trangfornemmelse (US), cystometrisk blærekapacitet (CBC), detrusortryk (Pdet), maksimal flowhastighed (Qmax) under tømning og postvoid residual (PVR). KCl test vil også blive udført.

Det primære endepunkt for denne undersøgelse er reduktionen af ​​blæresmerter ved 8-ugers opfølgning. Hvis patienten har en reduktion af VAS smertescore på 2 eller mere, vil de blive betragtet som vellykket behandlet. Behandlingsresultatet vil også blive vurderet af den globale responsvurdering (GRA) for at evaluere den overordnede opfattelse af behandlingsresultatet. Resultatet vil blive betragtet som fremragende, når patienter rapporterer forbedring i GRA med >2, eller patienter bliver fri for blæresmerter (VAS=0). Resultatet vil blive betragtet som forbedret, hvis der er en forbedring i GRA med =1. Patienter med fremragende og forbedrede resultater vil blive anset for at have subjektivt succesfulde resultater.

Resultaterne af tømmedagbog, urodynamisk undersøgelse, IC symptomscore og smerte VAS vil blive sammenlignet mellem baseline og 8-ugers slutpunkt. Langsigtede succesfulde resultater vil blive vurderet ved selvrapporteret forbedret GRA og smerte VAS efter 6 måneder og længere. Data vil blive sammenlignet mellem behandlings- og placebogrupper. En p-værdi på mindre end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

Hvis patienterne stadig føler blæresmerter og mislykkede resultater ved slutpunktet, vil der blive givet gentagen BoNT-A-injektion efter 3 måneder i samme procedure. Samtidig vil der også blive indsamlet blærebiopsi, urin og blodprøver til yderligere undersøgelse. . Hvis patienten ikke ønsker at modtage gentagen BoNT-A-injektion, fortsættes intravesikale hyaluronsyreinddrypninger.