Сравнительное исследование инъекций субуротелиального и тригонального ботулинического токсина А при лечении интерстициального цистита

Введение Интерстициальный цистит/синдром болезненного мочевого пузыря (ИЦ/СБМП) — изнурительное хроническое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся частыми императивными позывами и надлобковой болью при наполненном мочевом пузыре. Существующие методы лечения обычно не приводят к полному устранению боли в мочевом пузыре и увеличению емкости мочевого пузыря. Внутрипузырное введение резинифератоксина когда-то считалось эффективным, но это не было продемонстрировано в крупномасштабных многоцентровых исследованиях. Было опробовано несколько пероральных препаратов, таких как пентосанполисульфат (ППС), амитриптинин, циклоспорин, но их терапевтическая эффективность оказалась неэффективной. Внутрипузырное лечение гепарином, гиалуроновой кислотой, хондроитинсульфатом, бациллой Кальметта-Герена, диметилсульфоксидом, резинифератоксином или ботулиническим токсином А показало раннюю эффективность у некоторых пациентов. Однако следует взвесить и рандомизировать эффект плацебо, следует провести двойные слепые испытания, чтобы продемонстрировать фактические терапевтические эффекты этих терапевтических модальностей.

Хотя ботулинический токсин типа А (BoNT-A) широко известен своей эффективностью в лечении нейрогенной и идиопатической гиперактивности детрузора (DO) с удовлетворительными результатами, было проведено лишь несколько исследований с использованием BoNT-A для лечения IC/PBS. В недавних фундаментальных исследованиях было показано, что БоНТ-А ингибирует не только высвобождение ацетилхолина и норэпинефрина, но также высвобождение фактора роста нервов, аденозинтрифосфата, субстанции Р и пептида, связанного с геном кальцитонина, из нервных волокон и уротелия. В клинических экспериментах было показано, что БоНТ-А снижает DO, нарушение чувствительности мочевого пузыря и уменьшает висцеральную боль при хронических воспалительных заболеваниях. Эти результаты свидетельствуют о том, что лечение ботулотоксином типа А может модулировать сенсорную передачу, а также снижать сократительную способность детрузора. Хотя инъекция ботулинического токсина кажется многообещающей в лечении симптомов IC/PBS, долгосрочные результаты не дали успешных результатов. Ограниченный успешный результат, возможно, связан с неадекватным распределением ботулотоксина-А, доставленным к стенке мочевого пузыря, неадекватной дозой токсина или отсутствием некоторых факторов, способствующих усилению терапевтического эффекта ботулотоксина-А. Повторные внутрипузырные инъекции BoNT-A недавно были выполнены при рефрактерном IC/PBS, и терапевтические эффекты кажутся многообещающими. Около 70% пациентов с неязвенным типом IC/PBS могут получить пользу от повторных инъекций BoNT-A каждые 6 месяцев. Иммуногистохимическое исследование также подтвердило снижение биомаркеров воспаления и проапоптотических белков, таких как экспрессия Bax и Bad, после повторных инъекций BoNT-A.

Относительно мест инъекций ботулинического токсина в мочевой пузырь с ИЦ/СБМП единого мнения нет. Субуротелиальная инъекция и тригональная инъекция использовались для лечения ИЦ/СБМП, и краткосрочные и долгосрочные результаты были эквивалентны. Неизвестно, какой из методов инъекций лучше с точки зрения клинической эффективности и безопасности для пациентов. Это исследование было разработано как рандомизированное двойное слепое испытание для проверки терапевтических эффектов и нежелательных явлений между внутрипузырной инъекцией ботулотоксина в субуротелий и тригоном. Результаты этого исследования могут предоставить клинические доказательства лучшего терапевтического режима BoNT-A при лечении IC/PBS.

Материалы и методы

Всего в это исследование будут включены 60 пациентов с IC/PBS, у которых предыдущее лечение было неэффективным в течение как минимум 6 месяцев. Диагноз IC/PBS был установлен на основании характерных симптомов и цистоскопических признаков гломеруляций, петехий или трещин слизистой оболочки после гидродистензии. Все пациенты получали по крайней мере два типа лечения, включая нестероидные противовоспалительные препараты, пероральные PPS, внутрипузырные инстилляции гепарина, гиалуроновой кислоты или трициклических антидепрессантов в течение не менее 6 месяцев, но симптомы оставались неизменными или рецидивировали. Они будут тщательно изучены при зачислении и будут исключены, если не соответствуют критериям включения NIDDK. Однако в это исследование не будут включены пациенты с язвой Гуннера, поскольку предыдущее исследование показало, что язва типа IC/BPS не реагирует на внутрипузырную инъекцию ботулинического токсина-A.

Пациентам будет предложено вести 3-дневный дневник мочеиспускания до начала лечения, чтобы записывать функциональную емкость мочевого пузыря (FBC) и число ночных и частых мочеиспусканий. Симптомы ИЦ будут оцениваться с помощью индексов симптомов и проблем О'Лири-Санта. Оценка боли будет сообщена пациентом по самооценке с использованием 10-балльной системы визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Видеоуродинамическое исследование и тест на чувствительность к хлориду калия (KCl) будут проводиться в плановом порядке, и пациенты будут проинформированы о возможных осложнениях, связанных с инъекцией ботулотоксина, таких как общая мышечная слабость, затрудненное мочеиспускание, преходящая задержка мочи или инфекции мочевыводящих путей.

Видеоуродинамическое исследование будет проводиться по стандартной методике с использованием двухканального катетера 6 Fr и баллонного ректального катетера 8 Fr. Цистометрическое исследование проводят с физиологическим раствором со скоростью наполнения 20 мл/мин. Все описания и терминология в этом отчете соответствуют рекомендациям Международного общества воздержания. После видеоуродинамического исследования 40 мл 0,4 М раствора KCl медленно вводят в мочевой пузырь, и тест считается положительным, когда возникает болезненное ощущение (≥2 баллов по ВАШ) или императивные позывы (показатель тяжести императивных позывов увеличивается на ≥1) по сравнению с инфузии физиологического раствора во время уродинамического исследования.

Это исследование будет проводиться в Hualien Tzu chi General. Исследование должно быть одобрено Институциональным наблюдательным советом (IRB) и комитетом по этике университета и будет зарегистрировано на сайте ClinicalTrial.gov. Каждый пациент будет проинформирован об обосновании и процедурах исследования, и перед началом лечения будет получено письменное информированное согласие.

Подходящие пациенты будут госпитализированы для лечения. Они будут случайным образом распределены для получения внутрипузырной инъекции 100 ЕД BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) в тригон (группа лечения) или субуротелий (группа сравнения) сразу после цистоскопической гидродистензии под внутривенной общей анестезией. в операционной. Образцы крови (10 мл) и мочи (30 мл) будут собираться перед внутрипузырной инъекцией и после гидродистензии мочевого пузыря. Биопсия стенки мочевого пузыря также будет выполняться после гидродистензии. Пациенты будут распределены в группу лечения или контрольную группу с помощью переставленного кода рандомизации блока, который централизованно контролируется клиническим фармацевтом, который готовит раствор для инъекции. Внутрипузырное введение осуществлялось лечащим врачом-урологом без записи режима введения в медицинской карте. Главный исследователь, пациенты и медсестра, проводившая исследование, не знали способа инъекции в мочевой пузырь пациентов, чтобы исследование оставалось двойным слепым.

Каждый флакон BoNT-A будет разбавлен 10 мл физиологического раствора, что даст 10 ЕД BoNT-A на 1,0 мл. Пациенты, назначенные для субуротелиальных инъекций BoNT-A, получили 20 инъекций в тело мочевого пузыря, тогда как те, кому были назначены тригональные инъекции, получат 10 инъекций в тригональную область (5 инъекций за межмочеточниковый гребень и 5 внутри треугольника). Инъекционную иглу вводят примерно на 1 мм в уротелий стенки мочевого пузыря с помощью иглы 23 калибра и жесткого цистоскопического инъекционного инструмента (22 Fr, Richard Wolf и Knittlingen, Германия). Цистоскопическое гидрорастяжение будет выполнено до внутрипузырного давления 80 см водяного столба в течение 15 минут, и будет зарегистрирована максимальная емкость мочевого пузыря (MBC) при гидрорастяжении. Биопсия мочевого пузыря будет взята в четырех местах примерно на 2 см латеральнее и кзади от устья мочеточника после гидрорастяжения.

После инъекций BoNT-A уретральный катетер Фолея 14 Fr вводится на одну ночь, и пациенты выписываются на следующий день. Пероральные антибиотики назначают на 7 дней. Пациенты будут наблюдаться в амбулаторной клинике через 2 недели и 4 недели спустя. Затем пациенты будут наблюдаться амбулаторно через 2 недели, 4 недели и 8 недель.

Данные из 3-дневного дневника мочеиспускания и инвентаризации симптомов с использованием шкалы симптомов О'Лири-Сэнта, а также информация об ОАК, частоте суточного мочеиспускания, никтурии и ВАШ боли будут регистрироваться на исходном уровне, через 2 недели, 4 недели и 8 недель. Наибольший объем мочеиспускания в 3-дневном дневнике мочеиспускания будет рассматриваться как показатель FBC. Через 8 недель после внутрипузырной инъекции пациенты будут опрошены о текущем состоянии мочевого пузыря и будут выполнены уродинамические исследования с тестом KCl.

Уродинамическое исследование будет проводиться в начале исследования и через 12 недель после внутрипузырного лечения. Уродинамические параметры включают первое ощущение наполнения мочевого пузыря (FSF), императивные позывы (US), цистометрическую емкость мочевого пузыря (CBC), давление детрузора (Pdet), максимальную скорость потока (Qmax) во время мочеиспускания и остаточный объем мочи (PVR). Тест KCl также будет выполнен.

Первичной конечной точкой этого исследования является уменьшение боли в мочевом пузыре через 8 недель наблюдения. Если пациент имеет снижение боли по ВАШ на 2 или более баллов, он считается успешно вылеченным. Результат лечения также будет оцениваться с помощью глобальной оценки ответа (GRA) для оценки общего восприятия результата лечения. Результат будет считаться отличным, если пациенты сообщат об улучшении GRA более чем на 2 или у них исчезнет боль в мочевом пузыре (ВАШ = 0). Результат будет считаться улучшенным, если GRA улучшится на 1. Пациенты с отличными и улучшенными результатами будут считаться имеющими субъективно успешный результат.

Результаты дневника мочеиспускания, уродинамического исследования, оценки симптомов IC и боли по ВАШ будут сравниваться между исходным уровнем и 8-недельной конечной точкой. Долгосрочные успешные результаты будут оцениваться по самооценке улучшения GRA и боли по ВАШ через 6 месяцев и позже. Данные будут сравниваться между группами лечения и плацебо. Значение p менее 0,05 будет считаться статистически значимым.

Если пациенты по-прежнему ощущают боль в мочевом пузыре и не дают результатов в конечной точке, через 3 месяца будет проведена повторная инъекция ботулинического токсина в рамках той же процедуры. В то же время для дальнейшего исследования будут взяты образцы биопсии мочевого пузыря, мочи и крови. . Если пациент не хочет получать повторную инъекцию ботулотоксина-А, будут продолжены внутрипузырные инстилляции гиалуроновой кислоты.