Étude comparative Injection sous-urothéliale et trigonale de toxine botulique A dans le traitement de la cystite interstitielle

Introduction Le syndrome de cystite interstitielle/vessie douloureuse (IC/PBS) est une maladie chronique débilitante d'étiologie inconnue caractérisée par la fréquence des mictions impérieuses et des douleurs sus-pubiennes à vessie pleine. Les traitements actuels ne réussissent généralement pas à éradiquer complètement la douleur de la vessie et à augmenter la capacité de la vessie. La résinifératoxine intravésicale était autrefois considérée comme efficace, mais cela n'a pas été démontré dans un essai multicentrique à grande échelle. Plusieurs médicaments oraux tels que le polysulfate de pentosan (PPS), l'amitryptynine, la cyclosporine ont été essayés mais l'efficacité thérapeutique s'est avérée inefficace. Un traitement intravésical par héparine, acide hyaluronique, sulfate de chondroïtine, bacille de Calmette-Guérin, diméthylsulfoxyde, résinifératoxine ou toxine botulique A a montré une efficacité précoce chez certains patients. Cependant, l'effet placebo doit être pesé et des essais randomisés en double aveugle doivent être entrepris pour démontrer les effets thérapeutiques réels de ces modalités thérapeutiques.

Bien que la toxine botulique de type A (BoNT-A) ait été largement rapportée dans son efficacité dans le traitement de l'hyperactivité neurogène et idiopathique du détrusor (DO) avec des résultats satisfaisants, il n'y a eu que peu d'études utilisant la BoNT-A dans le traitement de l'IC/PBS. Dans des recherches fondamentales récentes, il a été démontré que la BoNT-A inhibe non seulement la libération d'acétylcholine et de noradrénaline, mais également celle du facteur de croissance nerveuse, de l'adénosine triphosphate, de la substance P et du peptide lié au gène de la calcitonine des fibres nerveuses et de l'urothélium. Dans des expériences cliniques, il a été démontré que BoNT-A réduit l'OD, la sensation vésicale altérée et diminue la douleur viscérale dans les maladies inflammatoires chroniques. Ces résultats suggèrent que le traitement BoNT-A peut moduler la transmission sensorielle ainsi que réduire la contractilité du détrusor. Bien que l'injection de BoNT-A semble prometteuse dans le traitement des symptômes de l'IC/PBS, les résultats à long terme n'ont pas donné de bons résultats. Le succès limité est peut-être dû à une distribution inadéquate de BoNT-A délivrée à la paroi de la vessie, à une dose inadéquate de toxine ou à l'absence de certains facteurs favorisant l'amélioration de l'effet thérapeutique de BoNT-A. Des injections intravésicales répétées de BoNT-A ont été récemment réalisées dans des IC/PBS réfractaires et les effets thérapeutiques semblent prometteurs. Environ 70 % des patients atteints de type IC/PBS non ulcéreux peuvent bénéficier d'injections répétées de BoNT-A tous les 6 mois. L'étude immunohistochimique a également confirmé la réduction des biomarqueurs inflammatoires et des protéines pro-apoptotiques telles que les expressions Bax et Bad après des injections répétées de BoNT-A.

Concernant les sites d'injection de BoNT-A pour les vessies IC/BPS, il n'y a pas de consensus. L'injection sous-urothéliale et l'injection trigonale ont toutes été utilisées dans le traitement de l'IC/BPS et les résultats à court et à long terme sont équivalents. Il n'est pas possible de clarifier quelle méthode d'injection est supérieure en termes d'efficacité clinique et de sécurité des patients. Cette étude a été conçue dans un essai randomisé en double aveugle pour tester les effets thérapeutiques et les événements indésirables entre l'injection intravésicale de BoNTA dans le sous-urothélium et le trigone. Les résultats de cette étude pourraient fournir des preuves cliniques d'un meilleur schéma thérapeutique de BoNT-A dans le traitement de l'IC/PBS.

Matériels et méthodes

Un total de 60 patients atteints d'IC/PBS qui ont échoué à des traitements antérieurs pendant au moins 6 mois seront inclus dans cette étude. Un diagnostic d'IC/PBS a été établi sur la base des symptômes caractéristiques et des découvertes cystoscopiques de glomérulations, de pétéchies ou de fissures muqueuses après hydrodistension. Tous les patients ont été traités avec au moins deux types de modalités de traitement, y compris les anti-inflammatoires non stéroïdiens, le PPS oral, l'instillation intravésicale d'héparine, d'acide hyaluronique ou d'antidépresseur tricyclique pendant au moins 6 mois, mais les symptômes sont restés inchangés ou ont rechuté. Ils feront l'objet d'une enquête approfondie lors de l'inscription et seront exclus s'ils ne répondent pas aux critères d'inclusion du NIDDK. Cependant, dans cette étude, les patients atteints d'ulcère de Hunner ne seront pas inclus car une étude précédente a montré que l'ulcère de type IC/BPS ne répond pas à l'injection intravésicale de BoNT-A.

Il sera demandé aux patients de tenir un journal mictionnel de 3 jours avant le traitement pour enregistrer la capacité fonctionnelle de la vessie (FBC) et le nombre de fréquences urinaires et nocturnes. Les symptômes IC seront évalués par les indices de symptômes et de problèmes O'Leary-Sant. Le score de douleur sera rapporté par l'auto-évaluation du patient à l'aide d'un système d'échelle visuelle analogique (EVA) à 10 points. Une étude vidéourodynamique et un test de sensibilité au chlorure de potassium (KCl) seront systématiquement effectués et les patients seront informés des complications possibles associées à l'injection de BoNT-A telles qu'une faiblesse musculaire généralisée, une miction difficile, une rétention urinaire transitoire ou des infections des voies urinaires.

L'étude vidéourodynamique sera réalisée selon des procédures standard utilisant un cathéter à double canal de 6 Fr et un cathéter à ballonnet rectal de 8 Fr. L'étude cystométrique sera réalisée avec une solution saline normale à un taux de remplissage de 20 ml/min. Toutes les descriptions et la terminologie de ce rapport sont conformes aux recommandations de l'International Continence Society. Après l'étude vidéourodynamique, 40 ml de solution de KCl de 0,4 M seront perfusés lentement dans la vessie et le test sera considéré comme positif lorsqu'une sensation douloureuse (de ≧ 2 score VAS) ou d'urgence (score de gravité d'urgence augmenté de ≧ 1) est provoquée par rapport à une perfusion de solution saline normale pendant l'étude urodynamique.

Cette étude sera réalisée à Hualien Tzu chi General. L'étude doit être approuvée par le comité d'examen institutionnel (IRB) et le comité d'éthique de l'université et sera enregistrée sur ClinicalTrial.gov. Chaque patient sera informé de la justification et des procédures de l'étude, et un consentement écrit et éclairé sera obtenu avant le traitement.

Les patients éligibles seront admis pour le traitement. Ils seront assignés au hasard pour recevoir une injection intravésicale de 100U de BoNT-A (BOTOX, Allergan, Irvine, CA, USA) dans le trigone (le groupe de traitement) ou le sous-urothélium (le groupe de comparaison) immédiatement suivie d'une hydrodistension cystoscopique sous anesthésie générale intraveineuse dans la salle d'opération. Des échantillons de sang (10 ml) et d'urine (30 ml) seront prélevés avant l'injection intravésicale et après l'hydrodistension vésicale. Des biopsies de la paroi vésicale seront également réalisées après hydrodistention. Les patients seront affectés au groupe de traitement ou de contrôle par le code de randomisation en bloc permuté qui est contrôlé de manière centralisée par un pharmacien clinicien qui prépare la solution injectable. L'injection intravésicale a été réalisée par un médecin traitant urologue sans consigner le mode d'injection dans le dossier médical. L'investigateur principal, les patients et l'infirmière de l'étude ne connaissaient pas le mode d'injection dans la vessie des patients pour maintenir l'étude en double aveugle.

Chaque flacon de BoNT-A sera dilué avec 10 ml de solution saline normale, ce qui donne 10U de BoNT-A pour 1,0 ml. Les patients affectés aux injections sous-urothéliales de BoNT-A ont reçu 20 injections dans le corps de la vessie tandis que ceux affectés aux injections trigonales recevront 10 injections de sites dans la zone trigonale (5 injections derrière la crête inter-urétérale et 5 à l'intérieur du trigone). L'aiguille d'injection sera insérée à environ 1 mm dans l'urothélium au niveau de la paroi de la vessie, à l'aide d'une aiguille de calibre 23 et d'un instrument d'injection cystoscopique rigide (22 Fr, Richard Wolf et Knittlingen, Allemagne). L'hydrodistension cystoscopique sera réalisée à une pression intravésicale de 80 cm d'eau pendant 15 minutes et la capacité maximale de la vessie (MBC) sous hydrodistension sera enregistrée. Des biopsies de la vessie seront prises sur les quatre sites à environ 2 cm de côté et en arrière de l'orifice urétéral après hydrodistension.

Après les injections de BoNT-A, un cathéter de Foley urétral de 14 Fr sera mis en place pendant une nuit et les patients sortiront le lendemain. Des antibiotiques oraux seront prescrits pendant 7 jours. Les patients seront suivis en clinique externe 2 semaines et 4 semaines plus tard. Ensuite, les patients seront suivis en clinique externe à 2 semaines, 4 semaines et 8 semaines.

Les données du journal de miction sur 3 jours et l'inventaire des symptômes à l'aide du score de symptômes O'Leary-Sant, ainsi que des informations sur la FBC, la fréquence urinaire quotidienne, la nycturie et l'EVA de la douleur seront enregistrées au départ, 2 semaines, 4 semaines et 8 semaines. Le plus grand volume d'urine dans le journal d'urine de 3 jours sera considéré comme une mesure de FBC. Au suivi de 8 semaines après l'injection intravésicale, les patients seront interrogés sur l'état actuel de la vessie et une étude urodynamique avec test KCl sera réalisée.

L'étude urodynamique sera réalisée au départ et 12 semaines après le traitement intravésical. Les paramètres urodynamiques comprennent la première sensation de remplissage de la vessie (FSF), la sensation d'urgence (US), la capacité cystométrique de la vessie (CBC), la pression du détrusor (Pdet), le débit maximal (Qmax) pendant la miction et le résidu post-mictionnel (PVR). Un test KCl sera également effectué.

Le critère d'évaluation principal de cette étude est la réduction des douleurs vésicales à 8 semaines de suivi. Si le patient a une réduction du score de douleur VAS de 2 ou plus, il sera considéré comme traité avec succès. Le résultat du traitement sera également évalué par l'évaluation de la réponse globale (GRA) pour évaluer la perception globale du résultat du traitement. Le résultat sera considéré comme excellent lorsque les patients rapportent une amélioration du GRA de > 2 ou que les patients n'ont plus de douleurs vésicales (EVA = 0). Le résultat sera considéré comme amélioré s'il y a une amélioration du GRA de =1. Les patients avec des résultats excellents et améliorés seront considérés comme ayant un résultat subjectivement réussi.

Les résultats du journal mictionnel, de l'étude urodynamique, du score des symptômes IC et de l'EVA de la douleur seront comparés entre le point de départ et le point final à 8 semaines. Les résultats positifs à long terme seront évalués par l'amélioration autodéclarée de l'AGR et de l'EVA de la douleur à 6 mois et plus. Les données seront comparées entre les groupes de traitement et de placebo. Une valeur de p inférieure à 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

Si les patients ressentent toujours des douleurs vésicales et des résultats infructueux au point final, des injections répétées de BoNT-A seront administrées à 3 mois dans la même procédure. Dans le même temps, une biopsie de la vessie, des échantillons d'urine et de sang seront également prélevés pour une étude plus approfondie. . Si le patient ne souhaite pas recevoir une nouvelle injection de BoNT-A, des instillations intravésicales d'acide hyaluronique seront effectuées.