진균성 각막염에서 5% Natamycin과 1% Voriconazole의 병용요법 (NATA_VORI)

연구 프로젝트 제출 및 승인 프로토콜

제목:

진균성 각막염에서 5% Natamycin과 1% Voriconazole의 병용 치료: 전향적 무작위 이중 마스크 임상 시험 연구 위치 LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus, Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India 조사자 Dr Merle Fernandes 컨설턴트, 각막 및 전안부 서비스 LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi 캠퍼스 Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India Dr Antonio Di Zazzo 펠로우, 각막 및 전안부 서비스 LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi 캠퍼스 Visakhapatnam, 안드라프라데시, 인도

Dr J V Raghava Consultant, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India

Sayali Sane 연구원, 각막 및 전안부 서비스 LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India

Siddarth Yadav 박사 연구원, 각막 및 전안부 서비스 LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India

소개 진균성 각막염 미생물성 각막염은 전 세계적으로 단안 실명의 주요 원인이며 WHO 게시판에 따르면 백내장에 이어 두 번째입니다.[1]진균성 각막염은 개발도상국의 일부 지역에서 화농성 각막염 사례의 거의 절반을 차지하며[2], 특히 남인도에서는 모든 배양 양성 감염성 각막염 사례의 30-40%를 차지합니다[3, 4]. 사상균은 온대 기후와 비교하여 열대 기후에서 진균성 각막 궤양의 많은 비율의 원인 물질로 보고되었습니다[1].

진균성 각막염의 높은 유병률에도 불구하고, 진균성 각막염의 치료는 세균성 각막염보다 더 어려운데, 그 이유는 다음과 같은 몇 가지 이유 때문입니다: 소수의 상업적으로 이용 가능한 국소 항진균제, 정진균제, 제한된 안구 침투, 비실질적인 연구 및 개발 새로운 에이전트. , 더 긴 기간에 대한 연구는 진균성 각막 궤양으로 인한 단안 시력 상실이 특히 관련 눈에 심각한 시력 상실이 있는 사람들 사이에서 이동성 및 활동 제한에 대한 영향과는 별개로 심리사회적 기능에 영향을 미쳤다는 것을 설명합니다.[5, 6] 또한 시력 저하가 우울증과 관련이 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. [7] 진균성 각막염에 대한 현재 치료법 진균성 각막염에 대한 대체 항진균 요법을 비교하는 발표된 무작위 통제 시험은 거의 없으며[8, 9], amphotericin B와 natamycin이 미국에서 승인된 이후 FDA의 승인을 받은 새로운 안구 항진균제는 없습니다. 1960년대 [10].

현재 각막의 진균 감염은 진균이 종종 치료에 저항하기 때문에 근절하기 어렵습니다. 진균성 각막염의 관리는 감염에 대한 시기 적절한 진단과 적절한 항진균제 투여가 필요합니다. 항진균제는 여전히 진균성 각막염의 주요 치료 옵션이며, 항진균제의 성공 여부는 방수에 침투하여 치료 수준에 도달하는 약제의 능력에 달려 있습니다[11].

진균성 각막염 치료제로 FDA 승인을 받은 유일한 약제인 나타마이신(Natamycin)은 칸디다, 아스페르길루스, 세팔로스포리움, 푸사리움 및 페니실리움 종[12]. 따라서 Natamycin은 사상진균성 각막염에 선호되는 약물입니다. 국소 Natamycin은 온전한 상피에 제대로 침투하지 못하며 더 큰 효능을 위해 종종 각막 상피의 수동 괴사 조직 제거가 필요합니다. Econazole[8]만큼, Itraconazole[13]보다 효과적이며 Terbinafine[14]보다 빠르게 작용하는 항균력을 가지고 있다. 국소 Natamycin은 사상 진균 각막 궤양, 특히 Fusarium 종에 대해 배양 양성인 경우 국소 Voriconazole보다 우수했습니다[15, 16].

Voriconazole 최신 트리아졸(Voriconazole, Posaconazole 및 Ravuconazole)은 기존의 항진균제에 반응하지 않는 진균성 각막염 치료의 더 나은 대안으로 제안되었습니다. 그들은 정진균제이며 진균 세포벽의 필수 구성 요소인 에르고스테롤의 생합성을 억제함으로써 작용합니다[17]. Voriconazole은 사상균과 칸디다 종 모두에 대해 활성이 있으며 최근 폐 아스페르길루스증과 같은 전신 질환에 대한 선택 치료제가 되었습니다[18]. 안과 문헌의 수많은 증례 보고에서 진균성 각막염에서 Voriconazole의 사용이 기술되었습니다[17, 19-24]. 나타마이신과 비교하여 이들 제제의 우월성은 확립되지 않았습니다. 국소용 보리코나졸은 눈에 잘 침투합니다(0.61-3.30) 국소 투여 1시간 후 수양액의 mg/L)[25]. 최근의 무작위 대조군은 진균성 각막염에서 5% 나타마이신 안약(미국에서 수입)에 비해 1% 보리코나졸(주사 바이알에서 재구성)의 더 큰 효능을 보고하지 않았습니다[16, 26].

Natamycin은 진균성 각막염 치료에 좋은 약이지만, 여러 저자들에 의해 치료 실패가 보고되었다[27]. Natamycin은 사상진균에 대해 가장 효과적인 약제로 보고되었으나, 큰 궤양 크기, hypopyon 및 원인균인 Aspergillus가 국소 5% natamycin 단일 요법에서 불량한 예후의 예측 인자로 보고되었다[28]. 진균성 각막염을 치료하기 위한 더 나은 광범위한 항진균제에 대한 검색이 계속되고 있습니다. 다제 요법을 개발하기 위해 항진균제의 조합을 사용하는 연구가 있다[ 29, 30]. 암포테리신 B와 플루시토신은 시너지 효과가 있는 것으로 설명되었습니다.15 Natamycin과 Etoconazole은 Aspergillus 각막염의 동물 모델에서도 효과적으로 사용되었습니다[18]. 인도 남부의 진균성 각막염 치료를 위해 5% Natamycin에 2% Econazole을 첨가한 국소 제제로 무작위 임상 시험에서 효능을 테스트한 결과[2, 8] Natamycin 단독 요법과 비교하여 어떠한 이점도 보이지 않았습니다[2]. 폴리엔(암포테리신 B)과 트리아졸(Voriconazole)은 시험관 내에서 Aspergillus 종에 대해 테스트할 때 낮은 중간 농도에서 상승작용을 나타내어 두 약물 간의 농도 의존적 ​​상호 작용을 시사합니다.[31].

나타마이신과 보리코나졸 병용 요법의 효능은 체계적으로 연구되지 않았으며 이 병용 요법이 진균성 각막 감염 관리에 미칠 수 있는 잠재적인 상승 효과에 대해서도 연구되지 않았습니다.

목적 진균성 각막염에 걸린 환자에서 5% Natamycin과 1% Voriconazole의 병용 치료의 효능과 안전성을 평가하기 위해 방법 및 재료 연구 집단 우리 연구소에 나타난 도말 및/또는 배양에서 입증된 진균성 각막염 환자가 등록 자격이 있었습니다.

연구 설계 전향적 이중 마스크 무작위 임상 시험. 피험자는 각각 20명의 피험자로 구성된 2개 그룹에 등록됩니다. 첫 번째 그룹은 시간당 5% Natamycin과 1% Voriconazole의 동시 국소 치료를 시작하고, 두 번째 그룹은 1시간마다 5% Natamycin과 위약(Voriconazole 비히클)의 동시 국소 치료를 시작합니다. 모든 환자는 필요에 따라 국소 순환마비, 경구용 케토코나졸 및 경구용 비스테로이드성 항염증제 및 항녹내장 약물을 시작합니다.

포함 기준 > 18세 피험자 적절한 정보에 입각한 동의를 제공할 의향이 있음 제시 시 세로 및 가로 크기가 > 2mm인 각막 궤양의 존재(상피 결함 및 간질 염증의 징후) 도말 및/또는 배양 배지에서 진균의 미생물학적 증거 재방문 의사 제외 기준 동의 의사가 없는 환자 절차에 협조할 수 없는 환자 절박하거나 실제적인 천공 또는 양측 각막 궤양 또는 공막 침범이 있는 환자 이전 안과 수술 이력 세균, 기생충 또는 바이러스 감염 또는 공동의 증거 -감염 이전 각막 흉터 연구 약물(약물 또는 방부제)에 대한 알려진 알레르기 임신 또는 수유 중인 여성 면역 저하 환자

종점

정의

궤양 치유, 각막염 해결 또는 각막염 악화:

궤양이 치유되어 각막 반흔이 형성되면 궤양이 치유된 것으로 정의합니다. 병변은 각막 침윤물의 크기가 1mm 이상 감소하거나 내피 플라크 또는 위성 병변이 감소하고 반흔이 동반되는 경우 각막염 해소로 분류됩니다. 증상의 감소에 의한 궤양은 염증 징후 점수 또는 기질 침윤 치수 또는 각막 용해 및 임상 검사 요인의 악화에서 개선이 없거나 악화되는 경우 반응이 없거나 악화되는 것으로 간주됩니다.

기본 끝점:

완전성공 : 약물치료만으로 흉터 형성으로 침윤완전 해소 부분성공 : 약물치료와 시아노아크릴레이트 글루, 붕대 콘택트렌즈 사용으로 침윤완전 해소 실패 : 궤양의 악화로 인해 치료적 관통 각막이식술이 필요한 경우

보조 종점:

최고 교정 시력(logMAR(최소 해상도 각도의 대수)).

하부 결막의 여포 반응, 표면 점상 각막 병증, 하부 안구 결막의 충혈로 평가되는 안구 표면 독성 반응의 증거

동의 모든 과목은 참여하기 전에 정보에 입각한 동의를 제공합니다. 연구 프로토콜은 헬싱키 선언의 원칙을 준수할 것입니다.

절차 외래 환자 부서에서 환자를 선택하고 연구 참여를 위해 선별합니다. 20명의 피험자는 컴퓨터 지원 난수 생성기를 사용하여 Natamycin+Voriconazole로, 20명은 Natamycin +Vehicle로 무작위 배정됩니다(부록 1).

모든 피험자는 자세한 내력, 굴절, 비보조 및 최상의 교정된 LogMAR 시력 기록, 영향을 받지 않은 눈의 압평 안압계, 세극등 생체현미경 평가 및 최대 길이를 따라 상피 결함 및 궤양을 최대 너비를 따라 수직으로 측정합니다. 얇아지는 비율, 침윤 깊이, 위성 병변의 존재, 내피 삼출물, 축농축 높이 및 안저 평가를 위한 간접 검안경 검사 또는 초음파 생체현미경 검사.

각막 궤양과 관련된 증상, 발병, 기간 및 진행, 외상, 스테로이드 사용, 붕대 콘택트 렌즈 사용, 기존 안구 표면 장애 및 당뇨병과 같은 소인 요인의 병력에 관한 세부 정보도 도출됩니다.

모든 환자의 미생물 각막염은 그람염색을 위한 #15 블레이드와 10% 수산화칼륨-칼코플루오르 백색 습식 마운트를 사용하여 각막을 긁어내어 자세한 미생물학적 평가를 받고 이후 배양액(혈액 한천, 초콜릿 한천, Saboraud's dextrose agar, 감자 포도당 한천. 무영양 한천, 티오글리콜레이트 국물, 뇌 심장 주입 국물.

무작위화, 할당 은폐 및 약물 투여 환자가 컴퓨터 생성 무작위 블록을 사용하여 두 그룹 중 하나로 무작위화되면 병원 약사가 적절한 약물을 제공합니다. 치료하는 안과의사, 미생물학자 및 환자는 유사한 바이알을 사용하여 약물에 가려질 것입니다. 한 그룹은 매시간 1% 보리코나졸 점안액(Aurolab, Madurai, India) + 5% Natamycin 점안액을 매시간 투여받고 다른 그룹은 매시간 차량 점안액 + 5% Natamycin 점안액(USP 5% Natamet, M.J. Pharmaceuticals, Mumbai)을 투여받습니다. , 인도).

피험자는 병동 간호사가 제공하는 약물로 최소 2주 동안 입원하게 됩니다.

완전한 해결이 나타날 때까지 환자는 퇴원 후 매주 추적 관찰됩니다.

SLIT LAMP PHOTOGRAPHY SLIT LAMP 사진은 완전히 해결될 때까지 프리젠테이션 및 주간 간격으로 촬영됩니다.

미생물 검사 각막 긁힘은 앞에서 설명한 우리 연구소 프로토콜에 따라 슬릿 램프에서 국소 마취하에 15번 블레이드를 사용하여 수집됩니다. (참고). 슬라이드는 직접 현미경 검사를 위해 그람염색 및 0.1% calcofluor white wet mount가 있는 10% 수산화칼륨으로 염색됩니다. 각막 스크래핑은 BA, CA, PDA, SDA, BHI, 티오글리오콜레이트, NNA 배지에 접종됩니다. 모든 배지는 샘플을 무균 상태로 선언하기 전에 성장이 없는 경우 2주 동안 유지됩니다.

얼마나 자주 그리고 어떻게 선정됩니까?

외래 환자 부서에서 환자를 선택하고 연구에 참여하기 위해 선별합니다. 40명의 표본 크기는 각 연령 그룹에서 20명의 주제로 선택됩니다.

얼마나 자주 그리고 얼마나 많이 공부할 것인가? 침투가 완전히 해결될 때까지 각 연령 그룹에서 20명의 피험자와 함께 40명의 피험자의 샘플 크기가 선택됩니다. 후속 방문은 임상 상태를 기반으로 합니다.

어떤 컨설턴트가 환자를 담당합니까? LVPEI GMR Varalakshmi 캠퍼스의 모든 각막 컨설턴트가 주제를 담당합니다.

일반 자원봉사자 - 어디서 모집하나? 얼마나? 해당 없음

연구 참여 당시 피험자는 다른 실험 작업에 참여하게 됩니까? 세부 사항을 알려주십시오.

아니

정확한 절차와 피험자가 이러한 절차(예: 소변 및 대변 수집, 정맥 천자, 삽관, 특별 식이요법, 방사성 동위원소 또는 방사선 조사를 제외한 선량으로 투여되는 약물)에 제출되는 빈도를 나열하십시오.

완전한 안구 검사 미생물학적 평가(필요한 경우, 스크리닝 방문 시) 세극등 사진 약물 투여(5% Natamycin 점안액, 1% Voriconazole 점안액, 매시간, 매일) 위에 나열된 절차의 잠재적 위험 또는 알려진 위험을 명시하십시오. 수사관은 이것을 어떻게 극복하려고 하는가? 해당 없음

방사성 동위원소 또는 방사선 조사와 관련된 모든 절차에 대해 자세히 설명하십시오. 해당 없음

제안된 기술에 대한 조사자의 개인적인 경험은 무엇입니까? 양호 N/A 정보에 입각한 동의는 어떻게 그리고 누구에 의해 이루어집니까? 동의는 참여하는 조사관과 그들의 카운슬러에 의해 취해질 것입니다.

피험자가 연구에 참여하는 동안 발생한 경비를 환급받을 것인지 여부와 어떤 종류의 선물이나 토큰을 제공할 것인지 여부를 자세히 설명하십시오. 있다면 정확한 금액을 알려주세요.

NA

프로토콜, 환자 정보 사본 및 신청서와 함께 첨부된 동의서입니다.

예

윤리 위원회 및 연구의 다른 참여자에게 불리한 반응을 보고하기 위한 실행 계획.

윤리위원회 회의는 매월 개최됩니다. 부작용은 사고 보고서 양식과 CRF(임상 연구 파일)에 기록됩니다. 정보는 EC의 일부인 교수진에게 제공되며 다음 회의에서 EC에 제공됩니다.

결과 측정: 흉터 형성을 초래하는 침투의 완전한 해결

윤리 위원회에 제공하고자 하는 기타 정보. 아니

수사관 및 공동 수사관의 서명.

참조

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전력 계산:

α = 유의수준(0.05)

1-β = 검정력(80%) σ = 표준 편차(9%, 가정) ε= 임상적으로 의미 있는 차이(5%, 가정) 총 표본 크기 50 + 10% 추적 실패(5)=55 표준편차를 9%로 가정하여 임상적으로 유의미한 차이(5% 치유의 차이를 임상적으로 의미 있는 차이로 간주)를 감지하기 위해 5% 유의 수준에서 80% 검정력을 달성하기 위한 표본 크기는 각 그룹에 대해 55입니다. (Gr1 Nata + 위약=55, Gr2 Nata + Vori =55).

결과 분석에 사용되는 통계 검정: 탐색적 데이터 분석(EDA), ANOVA, T-검정, 선형 혼합 효과 모델.