Kombinationsbehandling af 5 % natamycin og 1 % voriconazol ved svampekeratitis (NATA_VORI)

PROTOKOL TIL INDLEGG OG GODKENDELSE AF FORSKNINGSPROJEKT

TITEL:

Kombinationsbehandling af 5 % Natamycin og 1 % Voriconazol i svampekeratitis: et prospektivt randomiseret dobbeltmaskeret klinisk forsøg STUDIEPLADS LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus, Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien INNVESTIGATORS Dr Merle Corn Fernandes Service Consult and Segment Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien Dr Antonio Di Zazzo Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien

Dr. J V Raghava-konsulent, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien

Dr Sayali Sane Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien

Dr. Siddarth Yadav Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien

INTRODUKTION Svampekeratitis Mikrobiel keratitis er en førende årsag til monokulær blindhed på verdensplan, og er næst efter katarakt ifølge WHO-bulletin.[1]Svampe. keratitis repræsenterer næsten halvdelen af ​​alle tilfælde af suppurativ keratitis i nogle dele af udviklingslandene[2] og omfatter 30-40% af alle tilfælde af kulturpositiv infektiøs keratitis, især i Sydindien[3, 4]. Filamentøse svampe er blevet rapporteret som forårsagende agenser i store andele af mykotiske hornhindesår i tropiske klimaer sammenlignet med tempererede klimaer[1].

På trods af høj forekomst af svampekeratitis er behandlingen af ​​svampekeratitis mere udfordrende end bakteriel keratitis af flere årsager, herunder, men ikke begrænset til, følgende: få kommercielt tilgængelige topiske anti-svampemidler, fungistatiske lægemidler, begrænset okulær penetration, uvæsentlig forskning og udvikling i nyere agenter. , Undersøgelser af længere varighed belyser, at monokulært synstab fra svampesår på hornhinden havde en indvirkning på psykosocial funktion bortset fra dets effekt på mobilitet og aktivitetsbegrænsning, især blandt dem med alvorligt synstab i det involverede øje.[5, 6] Derudover er det veletableret, at dårligt syn er forbundet med depression. [7] Nuværende behandling for svampekeratitis Få offentliggjorte randomiserede kontrollerede undersøgelser sammenligner alternativ antifungal behandling for mykotisk keratitis[8, 9], og ingen nye okulær antimykotiske medicin er blevet godkendt af Food and Drug Administration, siden amphotericin B og natamycin blev godkendt i 1960'erne [10].

I øjeblikket er svampeinfektioner i hornhinden svære at udrydde, da svampe ofte modstår behandling. Håndtering af svampekeratitis kræver rettidig diagnose af infektionen og administration af passende antifungal terapi. Antifungale midler er stadig de vigtigste terapeutiske muligheder ved svampekeratitis, hvor succes afhænger af midlets evne til at trænge ind i det vandige og opnå terapeutiske niveauer [11].

Natamycin Natamycin, det eneste FDA-godkendte middel til behandling af svampekeratitis, er et svampedræbende tetraenpolyen-antibiotikum, afledt af Streptomyces natalensis, som har in vitro-aktivitet mod en række forskellige gær- og trådsvampe, herunder Candida, Aspergillus, Cephalosporium, Fusarium og Fusarium. Penicillium-arter[12]. Derfor er Natamycin det foretrukne lægemiddel til keratitis af trådsvampe. Topisk Natamycin trænger dårligt ind i et intakt epitel og kræver ofte manuel debridering af hornhindeepitelet for større effektivitet. Det har en antimikrobiel kraft, der er lige så effektiv som Econazole[8], mere effektiv end Itraconazol[13] og hurtigerevirkende end Terbinafin[14]. Topisk Natamycin har været overlegen i forhold til topisk voriconazol til behandling af filamentøse svampesår på hornhinden, og især de kultur-positive for Fusarium-arter [15, 16].

Voriconazol Nyere triazoler (Voriconazol, Posaconazol og Ravuconazol) er blevet foreslået som bedre alternativer til behandling af svampekeratitis, der ikke reagerer på konventionelle svampedræbende midler. De er fungistatiske og virker ved at hæmme biosyntesen af ​​ergosterol, en essentiel komponent i svampes cellevæg[17]. Voriconazol er aktivt mod både trådsvampe og Candida-arter og er for nylig blevet den foretrukne behandling for systemiske sygdomme såsom lungeaspergillose[18]. Talrige case-rapporter i den oftalmiske litteratur har beskrevet brugen af ​​Voriconazol til svampekeratitis [17, 19-24]. Disse midlers overlegenhed sammenlignet med natamycin er ikke blevet fastslået Topisk voriconazol har god penetration i øjet (0,61-3,30) mg/L i kammervandet efter 1 times topisk administration)[25]. Nylige randomiserede kontroller har ikke rapporteret større effektivitet af 1 % voriconazol (rekonstitueret fra injektionshætteglas) sammenlignet med 5 % natamycin øjendråber (importeret fra USA) ved svampekeratitis[16, 26].

Mens Natamycin er et godt lægemiddel til behandling af svampekeratitis, men behandlingssvigt er blevet rapporteret af flere forfattere[27]. Natamycin er blevet rapporteret som den mest effektive medicin mod filamentøse svampe, men stor ulcusstørrelse, hypopyon og Aspergillus som forårsagende organisme er blevet rapporteret som forudsigere for dårligt resultat med topisk 5% natamycin monoterapi [28]. Søgningen efter et bedre bredspektret antisvampemiddel til behandling af svampekeratitis fortsætter. Der har været undersøgelser med en kombination af svampedræbende midler for at udvikle en multimedicinsk behandling [29, 30]. Amphoptericin B og Flucytosin er blevet beskrevet at have synergistiske virkninger.15 mens Natamycin og Etoconazol også er blevet brugt effektivt i en dyremodel af Aspergillus keratitis[18]. Et randomiseret klinisk forsøg, der testede effektiviteten af ​​2 % Econazol som et topisk præparat tilsat 5 % Natamycin til behandling af svampekeratitis i det sydlige Indien[2, 8] viste ingen fordel sammenlignet med monoterapi med Natamycin [2]. en polyen (Amphotericin B) og en triazol (Voriconazol) er synergistisk ved lave mediankoncentrationer, når de testes mod Aspergillus-arter in vitro, hvilket tyder på en koncentrationsafhængig interaktion mellem lægemidlet 2.[31].

Effekten af ​​en samtidig behandling med Natamycin og Voriconazol er ikke blevet systematisk undersøgt, såvel som den potentielle synergistiske effekt, denne kombination kunne have på behandlingen af ​​svampe-hornhindeinfektion.

MÅL At evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​den samtidige behandling af 5 % Natamycin og 1 % Voriconazol hos patienter ramt af svampekeratitis. METODER OG MATERIALER UNDERSØGELSE POPULATION Patienter med udstrygnings- og/eller kulturpåvist svampekeratitis, som præsenteres for vores institutter, var berettiget til indskrivning.

STUDIEDESIGN Prospektivt dobbeltmaskeret randomiseret klinisk forsøg. Faget vil blive indskrevet i 2 grupper af hver 20 fag. Den første gruppe vil starte med samtidig topisk behandling med 5 % Natamycin og 1 % Voriconazol hver time, den anden gruppe vil starte med samtidig topisk behandling af 5 % Natamycin og placebo (Voriconazol-vehikel) én time. Alle patienter vil også blive startet på topiske cykloplegika, oral ketoconazol og orale ikke-steroide antiinflammatoriske midler og anti-grøn stær medicin, når det er nødvendigt.

Inklusionskriterier Forsøgspersoner > 18 år Villige til at give passende informeret samtykke Tilstedeværelse af hornhindesår målt > 2 mm i lodrette og horisontale dimensioner ved præsentationen (epitelial defekt og tegn på stromal inflammation) Mikrobiologiske tegn på svamp på udstrygning og eller dyrkningsmedier Villig til at vende tilbage for alle opfølgningsbesøg Eksklusionskriterier Patienter, der ikke er villige til at give samtykke Patienter, der ikke kan samarbejde om proceduren Patient med forestående eller faktisk perforation eller bilateralt hornhindesår eller scleral involvering Anamnese med tidligere øjenkirurgi Bevis for bakteriel, parasitisk eller viral infektion eller co -infektion Tidligere hornhindear Kendt allergi over for undersøgelsens medicin (lægemiddel eller konserveringsmiddel) Gravide eller ammende kvinder Immunkompromitterede patienter

SLUTPUNKTER

Definitioner

Heling af sår, afhjælpning af keratitis eller forværring af keratitis:

Et sår vil blive defineret helet, hvis såret heler med dannelse af et hornhindear. Læsion vil blive klassificeret som løsende keratitis, hvis hornhindens infiltrat reduceres i størrelse med mindst 1 mm og eller falder i endotelplak eller satellitlæsioner, forekomst af ardannelse, ledsaget ved reduktion af symptomer Et sår vil blive anset for at udvise ingen respons eller forværring, når det vil vise en manglende forbedring eller forværring af inflammatoriske tegnscore eller stromale infiltratdimensioner eller hornhindesmeltning og forringelse af enhver klinisk undersøgelsesfaktor.

Primært slutpunkt:

Fuldstændig succes: Fuldstændig opløsning af infiltratet med dannelse af et ar ved medicinsk behandling alene Delvis succes: Fuldstændig opløsning af infiltratet ved medicinsk behandling og brug af cyanoacrylatlim og bandage kontaktlinse Fejl: Forværring af såret nødvendiggør terapeutisk penetrerende keratoplastik af evisceration

Sekundært slutpunkt:

Bedst korrigeret synsstyrke (logaritme af minimum opløsningsvinkel (logMAR)).

Bevis på okulær overfladetoksisk reaktion vurderet ved follikulær reaktion i den nedre forniceal conjunctiva, overfladisk punctate keratopati, overbelastning i den nedre bulbar conjunctiva

SAMTYKKE Alle forsøgspersoner vil give informeret samtykke, før de deltager. Forskningsprotokollen vil overholde principperne i Helsinki-erklæringen.

PROCEDURE Patienter vil blive udvalgt fra ambulatoriet og screenet for at komme ind i undersøgelsen. 20 forsøgspersoner vil blive randomiseret til Natamycin+Voriconazol og 20 til Natamycin+Vehicle ved hjælp af en computerassisteret tilfældig talgenerato (bilag 1).

Alle forsøgspersoner vil gennemgå en detaljeret anamnese, refraktion, uhjulpet og bedst korrigeret LogMAR synsstyrkeregistrering, applanationstonometri i det upåvirkede øje, spaltelampe biomikroskopisk evaluering og måling af epiteldefekten og ulcus langs maksimal længde og vinkelret på denne langs den maksimale bredde, procentdel af udtynding, dybde af infiltratet, tilstedeværelse af satellitlæsioner, endotelekssudater, hypopyonhøjde og indirekte oftalmoskopi eller ultralydsbiomikroskopi til fundusevaluering, hvor det er nødvendigt.

Detaljerne vedrørende symptomerne forbundet med hornhindesår, dets opståen, varighed og progression, og historie med disponerende faktorer såsom traumer, steroidbrug, brug af bandage kontaktlinse, allerede eksisterende øjenoverfladelidelse og diabetes vil også blive fremkaldt.

Alle patienters mikrobielle keratitis vil gennemgå en detaljeret mikrobiologisk evaluering med en hornhindeskrabning ved hjælp af et #15 blad til Gram-farvning og 10% kaliumhydroxid-calcofluor white vådmontering og efterfølgende udpladet til kulturer (blodagar, chokoladeagar, Saborauds kartoffeldextrose-agar, agar. ikke-næringsstof agar, thioglycollate bouillon, hjerne hjerte infusion bouillon.

RANDOMISERING, TILDELING SKJULLING OG ADMINISTRATION AF MEDICINERING Når patienten er randomiseret til en af ​​de 2 grupper ved hjælp af computergenererede randomiseringsblokke, vil hospitalsfarmaceuten give den passende medicin. Den behandlende øjenlæge, mikrobiolog og patienter vil blive maskeret til lægemidlet ved at bruge lignende hætteglas. Den ene gruppe vil modtage 1 % voriconazol øjendråber (Aurolab, Madurai, Indien) + 5 % Natamycin oftalmisk suspension øjendråber hver time, og den anden gruppe modtager Vehicle øjendråber + 5 % Natamycin oftalmisk suspension hver time (USP 5 % Natamet, M.J. Pharmaceuticals, Mumbai , Indien).

Forsøgspersonerne vil være indlagt i mindst 2 uger med medicin givet af afdelingssygeplejersken.

Patienterne vil blive fulgt op hver uge efter at være blevet udskrevet, indtil fuldstændig opløsning er noteret.

FOTOGRAFI AF SPALDLAMPE Spaltelampefotografier vil blive taget ved præsentation og ugentlige intervaller indtil fuldstændig opløsning.

MIKROBIOLOGISK UNDERSØGELSE Hornhindeafskrabninger vil blive opsamlet ved hjælp af blad nr. 15, under topisk bedøvelse ved spaltelampen i henhold til vores institutprotokol beskrevet tidligere. (Ref). Objektglassene vil blive farvet med Gram-farve og 10 % kaliumhydroxid med 0,1 % calcofluor white vådmontering til direkte mikroskopi. Hornhindeafskrabninger vil blive inokuleret i følgende dyrkningsmedier: BA, CA, PDA, SDA, BHI, thioglyocolat, NNA. Alle medier vil blive holdt i 2 uger i tilfælde af ingen vækst, før prøven erklæres som steril.

Hvor ofte og hvordan vil de blive udvalgt?

Patienter vil blive udvalgt fra ambulatoriet og screenet for at komme ind i undersøgelsen. Prøvestørrelse på 40 forsøgspersoner vil blive udvalgt med 20 forsøgspersoner i hver aldersgruppe

Hvor ofte og hvor mange vil blive undersøgt? Prøvestørrelser på 40 forsøgspersoner vil blive udvalgt med 20 forsøgspersoner i hver aldersgruppe, indtil fuldstændig opløsning af infiltratet. Opfølgningsbesøgene vil være baseret på den kliniske tilstand.

Hvilken konsulent(er) vil være ansvarlig for patienterne? Alle hornhindekonsulenter på LVPEI GMR Varalakshmi campus vil være ansvarlige for emnerne.

Normale frivillige - Hvorfra bliver de rekrutteret? Hvor mange? Ikke anvendelig

Vil forsøgspersonerne på tidspunktet for deres deltagelse i undersøgelsen være involveret i andet eksperimentelt arbejde? Giv venligst detaljer.

INGEN

Angiv de nøjagtige procedurer, og hvor ofte forsøgspersonerne vil blive underkastet sådanne procedurer, dvs. opsamling af urin og fæces, venepunktur, intubation, specialdiæt, lægemidler administreret med en dosis, der ekskluderer radioisotoper eller bestråling.

Fuldstændig øjenundersøgelse Mikrobiologisk vurdering (efter behov, ved screeningsbesøg) Spaltelampe Fotografering Lægemiddeladministration (5 % Natamycin oftalmisk suspension øjendråber, 1 % Voriconazol øjendråber, hver time, dagligt) Angiv eventuelle potentielle eller kendte farer ved procedurerne anført ovenfor. Hvordan agter efterforskeren at overvinde disse? N/A

Angiv alle detaljer om eventuelle procedurer, der involverer radioisotoper eller bestråling. N/A

Hvad er efterforskerens personlige erfaring med den foreslåede teknik? God N/A Hvordan vil det informerede samtykke blive taget og af hvem? Samtykket vil blive taget af de deltagende efterforskere og deres rådgivere.

Oplys venligst, om forsøgspersonerne skal refunderes udgiftsført under deltagelse i undersøgelsen, og også om det påtænkes at give dem en gave eller token af ​​nogen art. Hvis ja, bedes du oplyse det nøjagtige beløb.

NA

Er protokol, kopi af patientens oplysninger og samtykkeerklæring vedlagt ansøgningen.

Ja

Handlingsplan for indberetning af uønskede reaktioner til etisk komité og andre deltagere i undersøgelsen.

Der afholdes møder i etisk udvalg hver måned. Bivirkninger vil blive registreret i hændelsesrapportformularen og også i CRF (klinisk forskningsfil). Informationen vil blive præsenteret for det fakultetsmedlem, der er en del af EF og vil blive præsenteret for EF på næste møde.

Resultatmål: Fuldstændig opløsning af infiltrat, hvilket resulterer i ardannelse

Alle andre oplysninger, som du gerne vil give til den etiske komité. Ingen

Underskrifter fra efterforskerne og medefterforskerne.

REFERENCER

1. Srinivasan, M., Svampekeratitis. Curr Opin Ophthalmol, 2004. 15(4): s. 321-7.
2. Prajna, N.V., et al., Samtidig brug af 5 % natamycin og 2 % econazol til behandling af svampekeratitis. Cornea, 2004. 23(8): s. 793-6.
3. Bharathi, M.J., et al., Epidemiologiske karakteristika og laboratoriediagnose af svampekeratitis. Et treårigt studie. Indian J Ophthalmol, 2003. 51(4): s. 315-21.
4. Chowdhary, A. og K. Singh, Spektrum af svampekeratitis i Nordindien. Cornea, 2005. 24(1): s. 8-15.
5. Mathews, P.M., et al., Sværhedsgraden af ​​synstab interagerer med ordspecifikke funktioner for at påvirke højtlæsning ved glaukom. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2015. 56(3): s. 1537-45.
6. Finger, R.P., et al., Virkningen af ​​sværhedsgraden af ​​synstab på synsspecifik funktion i en tysk ambulant befolkning - en observationsundersøgelse. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2011. 249(8): s. 1245-53.
7. Qian, Y., et al., Depression og visuel funktion hos patienter med okulær inflammatorisk sygdom. Am J Ophthalmol, 2012. 153(2): s. 370-378 e2.
8. Prajna, N.V., et al., Et randomiseret klinisk forsøg, der sammenligner 2 % econazol og 5 % natamycin til behandling af svampekeratitis. Br J Ophthalmol, 2003. 87(10): s. 1235-7.
9. Sharma, S., et al., Genvurdering af topisk 1% voriconazol og 5% natamycin i behandlingen af ​​svampekeratitis i et randomiseret forsøg. Br J Ophthalmol, 2015. 99(9): s. 1190-5.
10. Whitcher, J.P., M. Srinivasan og M.P. Upadhyay, Hornhindeblindhed: et globalt perspektiv. Bull World Health Organ, 2001. 79(3): s. 214-21.
11. Manzouri, B., G.C. Vafidis og R.K. Wyse, Farmakoterapi af svampe-øjeninfektioner. Expert Opin Pharmacother, 2001. 2(11): s. 1849-57.
12. O'Day, D.M., Valg af passende svampedræbende terapi. Cornea, 1987. 6(4): s. 238-45.
13. Kalavathy, C.M., et al., Sammenligning af topisk itraconazol 1% med topisk natamycin 5% til behandling af filamentøs svampekeratitis. Cornea, 2005. 24(4): s. 449-52.
14. Liang, Q.F., et al., Effekt af topisk anvendelse af terbinafin på svampekeratitis. Chin Med J (eng.), 2009. 122(16): s. 1884-8.
15. Rose-Nussbaumer, J., et al., Risikofaktorer for svagsynsrelateret funktion i Mycotic Ulcus Treatment Trial: et randomiseret forsøg, der sammenligner natamycin med voriconazol. Br J Ophthalmol, 2015.
16. Prajna, N.V., et al., The mycotic ulcus treatment trial: et randomiseret forsøg, der sammenligner natamycin vs voriconazol. JAMA Ophthalmol, 2013. 131(4): s. 422-9.
17. Kofla, G. og M. Ruhnke, Voriconazol: gennemgang af et bredspektret triazol-svampemiddel. Expert Opin Pharmacother, 2005. 6(7): s. 1215-29.
18. Komadina, T.G., et al., Behandling af Aspergillus fumigatus keratitis hos kaniner med oral og topisk ketoconazol. Am J Ophthalmol, 1985. 99(4): s. 476-9.
19. Creti, A., et al., Voriconazol kurativ behandling for Acremonium arter keratitis udviklet hos en patient med samtidig Staphylococcus aureus hornhindeinfektion: en case-rapport. In Vivo, 2006. 20(1): s. 169-71.
20. Ozbek, Z., et al., Voriconazole i behandlingen af ​​Alternaria keratitis. Cornea, 2006. 25(2): s. 242-4.
21. Bernal, M.D., et al., Udbrud af Fusarium keratitis hos brugere af bløde kontaktlinser i San Francisco. Arch Ophthalmol, 2006. 124(7): s. 1051-3.
22. Klont, R.R., et al., Vellykket behandling af Fusarium keratitis med hornhindetransplantation og topisk og systemisk voriconazol. Clin Infect Dis, 2005. 40(12): s. e110-2.
23. Dupuis, A., et al., Fremstilling og stabilitet af voriconazol øjendråbeopløsning. Antimicrob Agents Chemother, 2009. 53(2): s. 798-9.
24. Hariprasad, S.M., et al., Voriconazol i behandlingen af ​​svampe-øjeninfektioner: en gennemgang af aktuel litteratur. Br J Ophthalmol, 2008. 92(7): s. 871-8.
25. Thiel, M.A., et al., Voriconazol-koncentration i human vandig humor og plasma under topisk eller kombineret topisk og systemisk administration for svampekeratitis. Antimicrob Agents Chemother, 2007. 51(1): s. 239-44.
26. Prajna, N.V., et al., Sammenligning af natamycin og voriconazol til behandling af svampekeratitis. Arch Oftalmol, 2010. 128(6): s. 672-8.
27. FlorCruz, N.V. og J.R. Evans, Medicinske indgreb for svampekeratitis. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 4: s. CD004241.
28. Lalitha, P., et al., Risikofaktorer for behandlingsresultat ved svampekeratitis. Oftalmologi, 2006. 113(4): s. 526-30.
29. Lee, S.J., J.J. Lee og S.D. Kim, Topisk og oral voriconazol til behandling af svampekeratitis. Koreansk J Ophthalmol, 2009. 23(1): s. 46-8.
30. Bunya, V.Y., et al., Topisk og oral voriconazol i behandlingen af ​​svampekeratitis. Am J Ophthalmol, 2007. 143(1): s. 151-3.
31. O'Shaughnessy, E.M., et al., Antifungale interaktioner inden for den tredobbelte kombination af amphotericin B, caspofungin og voriconazol mod Aspergillus-arter. J Antimicrob Chemother, 2006. 58(6): s. 1168-76.

EFFEKT BEREGNING:

α = signifikansniveau(0,05)

1-β = testens styrke(80%) σ = standardafvigelse (9%, antaget) ε= klinisk betydningsfuld forskel (5%, antaget) Samlet prøvestørrelse 50 + 10% tabt at følge(5)=55 Den nødvendige prøvestørrelse for at opnå en effekt på 80 % ved 5 % signifikansniveau for påvisning af klinisk meningsfuld forskel (antag, at en forskel på 5 % i heling betragtes som en klinisk meningsfuld forskel) med antagelse af, at standardafvigelsen er 9 %, er 55 for hver gruppe (Gr1 Nata + placebo=55, Gr2 Nata + Vori =55).

Statistisk test, der skal bruges til at analysere resultaterne: Eksplorativ dataanalyse (EDA), ANOVA, T-test, lineære Mixed effect-modeller.