Tratamento combinado de 5% de natamicina e 1% de voriconazol em ceratite fúngica (NATA_VORI)

PROTOCOLO PARA SUBMISSÃO E APROVAÇÃO DE PROJETO DE PESQUISA

TÍTULO:

Tratamento combinado de Natamicina a 5% e Voriconazol a 1% em ceratite fúngica: um ensaio clínico prospectivo randomizado duplo-mascarado LOCAL DO ESTUDO LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus, Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Índia INVESTIGADORES Dr. Merle Fernandes Consultor, Serviço de Córnea e Segmento Anterior LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Índia Dr Antonio Di Zazzo Fellow, Serviço de Córnea e Segmento Anterior LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Índia

Dr. J V Raghava Consultor, Serviço de Córnea e Segmento Anterior LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Índia

Dr Sayali Sane Fellow, Serviço de Córnea e Segmento Anterior LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Índia

Dr Siddarth Yadav Fellow, Serviço de Córnea e Segmento Anterior LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Índia

INTRODUÇÃO Ceratite fúngica A ceratite microbiana é uma das principais causas de cegueira monocular em todo o mundo, perdendo apenas para a catarata de acordo com o boletim da OMS.[1]Fungal a ceratite representa quase metade de todos os casos de ceratite supurativa em algumas partes do mundo em desenvolvimento[2] e compreende 30-40% de todos os casos de ceratite infecciosa com cultura positiva, particularmente no sul da Índia[3, 4]. Fungos filamentosos têm sido relatados como agentes causadores em grandes proporções de úlceras micóticas da córnea em climas tropicais em comparação com climas temperados [1].

Apesar da alta prevalência de ceratite fúngica, o tratamento da ceratite fúngica é mais desafiador do que a ceratite bacteriana por várias razões, incluindo, entre outras, as seguintes: poucos agentes antifúngicos tópicos disponíveis comercialmente, drogas fungistáticas, penetração ocular limitada, pesquisa e desenvolvimento insubstanciais em agentes mais novos. , Estudos de maior duração elucidam que a perda de visão monocular por úlceras fúngicas da córnea teve um impacto no funcionamento psicossocial além de seu efeito na mobilidade e limitação de atividades, especialmente entre aqueles com perda de visão grave no olho afetado.[5, 6] Além disso, está bem estabelecido que a visão deficiente está associada à depressão. [7] Tratamento atual para ceratite fúngica Poucos estudos randomizados controlados publicados comparam a terapia antifúngica alternativa para ceratite micótica [8, 9] e nenhum novo medicamento antifúngico ocular foi aprovado pela Food and Drug Administration desde que a anfotericina B e a natamicina foram aprovadas no década de 1960 [10].

Atualmente, as infecções fúngicas da córnea são difíceis de erradicar, pois os fungos geralmente resistem ao tratamento. O manejo da ceratite fúngica requer diagnóstico oportuno da infecção e administração de terapia antifúngica apropriada. Os agentes antifúngicos ainda são as principais opções terapêuticas na ceratite fúngica, sendo que o sucesso depende da capacidade do agente de penetrar no humor aquoso e atingir níveis terapêuticos [11].

Natamicina A natamicina, o único agente aprovado pela FDA para o tratamento de ceratite fúngica, é um antibiótico fungicida tetraeno polieno, derivado de Streptomyces natalensis que possui atividade in vitro contra uma variedade de leveduras e fungos filamentosos, incluindo Candida, Aspergillus, Cephalosporium, Fusarium e Espécie de Penicillium [12]. Portanto, a natamicina é a droga de escolha para ceratite fúngica filamentosa. A natamicina tópica penetra mal no epitélio intacto e frequentemente requer desbridamento manual do epitélio da córnea para maior eficácia. Tem poder antimicrobiano tão eficaz quanto o Econazol[8], mais eficaz que o Itraconazol[13] e de ação mais rápida que a Terbinafina[14]. A natamicina tópica tem sido superior ao voriconazol tópico para o tratamento de úlceras corneanas fúngicas filamentosas e, em particular, aquelas com cultura positiva para espécies de Fusarium [15, 16].

Voriconazol Novos triazóis (Voriconazol, Posaconazol e Ravuconazol) têm sido sugeridos como melhores alternativas no tratamento da ceratite fúngica que não responde aos antifúngicos convencionais. Eles são fungistáticos e agem inibindo a biossíntese de ergosterol, um componente essencial na parede celular fúngica [17]. O voriconazol é ativo contra fungos filamentosos e espécies de Candida e recentemente se tornou o tratamento de escolha para doenças sistêmicas, como aspergilose pulmonar [18]. Numerosos relatos de casos na literatura oftalmológica descreveram o uso de Voriconazol em ceratite fúngica [17, 19-24]. A superioridade desses agentes em comparação com a natamicina não foi estabelecida Voriconazol tópico tem boa penetração no olho (0,61-3,30 mg/L no humor aquoso após 1 h de administração tópica)[25]. Controles randomizados recentes não relataram maior eficácia de voriconazol a 1% (reconstituído do frasco de injeção) em comparação com colírio de natamicina a 5% (importado dos EUA) em ceratite fúngica [16, 26].

Embora a natamicina seja uma boa droga para tratar a ceratite fúngica, várias falhas no tratamento foram relatadas por vários autores [27]. A natamicina foi relatada como a medicação mais eficaz contra fungos filamentosos, mas grandes úlceras, hipópio e Aspergillus como organismo causador foram relatados como preditores de mau resultado com monoterapia tópica de natamicina a 5% [28]. A busca por uma melhor droga antifúngica de amplo espectro para tratar a ceratite fúngica continua. Existem estudos usando uma combinação de agentes antifúngicos, a fim de desenvolver uma poliquimioterapia [ 29, 30]. Anfotericina B e Flucitosina foram descritos como tendo efeitos sinérgicos.15 enquanto a natamicina e o etoconazol também foram usados ​​efetivamente em um modelo animal de ceratite por Aspergillus [18]. Um ensaio clínico randomizado testando a eficácia de Econazol a 2% como uma preparação tópica adicionada a Natamicina a 5% para o tratamento de ceratite fúngica no sul da Índia[2, 8] não mostrou nenhuma vantagem em comparação com a monoterapia com Natamicina [2]. a Polieno (Anfotericina B) e um triazol (Voriconazol) são sinérgicos em baixas concentrações medianas quando testados contra espécies de Aspergillus in vitro, sugerindo uma interação dependente da concentração entre os dois medicamentos.[31].

A eficácia de uma terapia concomitante com Natamicina e Voriconazol não foi sistematicamente estudada, bem como o potencial efeito sinérgico que esta combinação poderia ter no manejo da infecção fúngica da córnea.

OBJETIVO Avaliar a eficácia e a segurança do tratamento concomitante de Natamicina a 5% e Voriconazol a 1% em pacientes afetados por ceratite fúngica.

DESENHO DO ESTUDO Ensaio clínico randomizado prospectivo duplo-mascarado. O sujeito será inscrito em 2 grupos de 20 sujeitos cada. O primeiro grupo iniciará o tratamento tópico concomitante de Natamicina a 5% e Voriconazol a 1% a cada hora, o segundo grupo iniciará o tratamento tópico concomitante de Natamicina a 5% e placebo (veículo Voriconazol) a cada hora. Todos os pacientes também iniciarão cicloplégicos tópicos, cetoconazol oral e agentes antiinflamatórios não esteróides orais e medicamentos antiglaucomatosos, quando necessário.

Critérios de inclusão Indivíduos > 18 anos de idade Dispostos a fornecer o consentimento informado adequado Presença de úlcera de córnea medindo > 2 mm nas dimensões vertical e horizontal na apresentação (defeito epitelial e sinais de inflamação estromal) Evidência microbiológica de fungo em esfregaço e/ou meio de cultura Disposto a retornar para todas as consultas de acompanhamento Critérios de exclusão Pacientes que não desejam dar consentimento Pacientes incapazes de cooperar com o procedimento Paciente com perfuração iminente ou real ou úlcera de córnea bilateral ou envolvimento escleral História de cirurgia ocular anterior Evidência de infecção bacteriana, parasitária ou viral ou co -infecção Cicatriz anterior da córnea Alergia conhecida ao medicamento do estudo (medicamento ou conservante) Mulheres grávidas ou amamentando Pacientes imunocomprometidos

PONTOS TERMINAIS

Definições

Cicatrização de úlcera, resolução de ceratite ou piora de ceratite:

Uma úlcera será definida curada se a úlcera cicatrizar com a formação de uma cicatriz corneana A lesão será classificada como ceratite em resolução se o infiltrado corneano reduzir de tamanho em pelo menos 1 mm e/ou diminuir a placa endotelial ou lesões satélites, aparecimento de cicatrizes, acompanhado por redução dos sintomas Uma úlcera será considerada sem resposta ou piora quando mostrar falta de melhora ou piora nos escores de sinais inflamatórios ou nas dimensões do infiltrado estromal ou fusão e deterioração da córnea em qualquer fator do exame clínico.

Ponto final primário:

Sucesso total: Resolução completa do infiltrado com formação de cicatriz somente com tratamento médico Sucesso parcial: Resolução completa do infiltrado com tratamento médico e uso de cola de cianoacrilato e lentes de contato curativas Falha: Agravamento da úlcera necessitando de ceratoplastia penetrante terapêutica de evisceração

Ponto final secundário:

Acuidade visual com melhor correção (logaritmo do ângulo mínimo de resolução (logMAR)).

Evidência de reação tóxica da superfície ocular avaliada por reação folicular na conjuntiva fórnice inferior, ceratopatia pontilhada superficial, congestão na conjuntiva bulbar inferior

CONSENTIMENTO Todos os indivíduos darão consentimento informado antes de participar. O protocolo de pesquisa seguirá os princípios da Declaração de Helsinque.

PROCEDIMENTO Os pacientes serão selecionados no departamento de ambulatório e selecionados para entrar no estudo. 20 indivíduos serão randomizados para Natamicina+Voriconazol e 20 para Natamicina+Veículo usando um número aleatório gerado por computador (Apêndice 1).

Todos os indivíduos serão submetidos a uma história detalhada, refração, registro de acuidade visual LogMAR sem auxílio e melhor corrigido, tonometria de aplanação no olho não afetado, avaliação biomicroscópica de lâmpada de fenda e medição do defeito epitelial e úlcera ao longo do comprimento máximo e perpendicular a este ao longo da largura máxima, percentual de afinamento, profundidade do infiltrado, presença de lesões satélites, exsudatos endoteliais, altura do hipópio e oftalmoscopia indireta ou biomicroscopia ultrassônica para avaliação do fundo de olho, quando necessário.

Os detalhes sobre os sintomas associados à úlcera de córnea, seu início, duração e progressão, e história de fatores predisponentes, como trauma, uso de esteróides, uso de lentes de contato curativas, distúrbio preexistente da superfície ocular e diabetes também serão eliciados.

Todos os pacientes com ceratite microbiana serão submetidos a uma avaliação microbiológica detalhada com raspagem da córnea com lâmina nº 15 para coloração de Gram e hidróxido de potássio a 10% - calcofluor white wet mount e posteriormente semeadas para culturas (ágar sangue, ágar chocolate, ágar Saboraud's dextrose, batata dextrose ágar. ágar não nutritivo, caldo de tioglicolato, caldo de infusão de cérebro e coração.

RANDOMIZAÇÃO, OCULTO DE ALOCAÇÃO E ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS Uma vez que o paciente é randomizado para qualquer um dos 2 grupos usando blocos de randomização gerados por computador, o farmacêutico hospitalar forneceria os medicamentos apropriados. O oftalmologista responsável, o microbiologista e os pacientes serão mascarados para a droga usando frascos semelhantes. Um grupo receberá colírio de voriconazol a 1% (Aurolab, Madurai, Índia) + suspensão oftálmica de natamicina a 5% a cada hora e o outro grupo receberá colírio de veículo + suspensão oftálmica de natamicina a 5% a cada hora (USP 5% Natamet, M.J. Pharmaceuticals, Mumbai , Índia).

Os indivíduos serão hospitalizados por pelo menos 2 semanas com medicamentos administrados pela enfermeira da enfermaria.

Os pacientes serão acompanhados semanalmente após a alta até a resolução completa.

FOTOGRAFIA COM LÂMPADA DE FENDA Fotografias com lâmpada de fenda serão tiradas na apresentação e em intervalos semanais até resolução completa.

EXAME MICROBIOLÓGICO Os raspados da córnea serão coletados com lâmina nº 15, sob anestesia tópica na lâmpada de fenda conforme protocolo do nosso Instituto descrito anteriormente. (Ref.). As lâminas serão coradas com coloração de Gram e hidróxido de potássio a 10% com calcofluor branco a 0,1% em montagem úmida para microscopia direta. Os raspados da córnea serão inoculados nos seguintes meios de cultura: BA, CA, PDA, SDA, BHI, tioglicolato, NNA. Todos os meios serão retidos por 2 semanas em caso de nenhum crescimento antes de declarar a amostra como estéril.

Com que frequência e como serão selecionados?

Os pacientes serão selecionados no departamento ambulatorial e selecionados para entrada no estudo. O tamanho da amostra de 40 indivíduos será selecionado com 20 indivíduos em cada faixa etária

Com que frequência e quantos serão estudados? O tamanho da amostra de 40 indivíduos será selecionado com 20 indivíduos em cada faixa etária, até a completa resolução do infiltrado. As visitas de acompanhamento serão baseadas na condição clínica.

Qual(is) consultor(es) será(ão) responsável(is) pelos pacientes? Todos os consultores de córnea do campus LVPEI GMR Varalakshmi serão responsáveis ​​pelos assuntos.

Voluntários normais - Onde serão recrutados? Quantos? Não aplicável

No momento de sua participação no estudo, os sujeitos estarão envolvidos em algum outro trabalho experimental? Por favor, dê detalhes.

NÃO

Liste os procedimentos exatos e com que frequência os sujeitos serão submetidos a tais procedimentos, ou seja, coleta de urina e fezes, punção venosa, intubação, dieta especial, medicamentos administrados com dose excluindo radioisótopos ou irradiação.

Exame oftalmológico completo Avaliação microbiológica (conforme necessário, na visita de triagem) Lâmpada de fenda Fotografia Administração de medicamentos (colírio de suspensão oftálmica de natamicina a 5%, colírio de voriconazol a 1%, a cada hora, diariamente) Indique quaisquer riscos potenciais ou conhecidos dos procedimentos listados acima. Como o investigador pretende superá-los? N / D

Dê quaisquer detalhes de quaisquer procedimentos envolvendo radioisótopos ou irradiação. N / D

Qual é a experiência pessoal do investigador com a técnica proposta? Bom N/A Como o consentimento informado será obtido e por quem? O consentimento será obtido pelos investigadores participantes e seus conselheiros.

Por favor, especifique se os sujeitos devem ser reembolsados ​​pelas despesas incorridas durante a participação no estudo e também se é contemplado ou não dar-lhes um presente ou símbolo de qualquer tipo. Em caso afirmativo, indique o valor exato.

N / D

É o protocolo, cópia das informações do paciente e formulário de consentimento anexado ao aplicativo.

Sim

Plano de ação para notificação de reação adversa ao Comitê de Ética e demais participantes do estudo.

As reuniões do comitê de ética são realizadas mensalmente. Os eventos adversos serão registrados no formulário de relatório de incidente e também no CRF (arquivo de pesquisa clínica). As informações serão apresentadas ao docente que faz parte do CE e serão apresentadas ao CE na próxima reunião.

Medidas de resultado: Resolução completa do infiltrado resultando em formação de cicatriz

Qualquer outra informação que você gostaria de fornecer ao Comitê de Ética. Não

Assinaturas dos Investigadores e Co-investigadores.

REFERÊNCIAS

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CÁLCULO DE POTÊNCIA:

α = nível de significância (0,05)

1-β = poder do teste (80%) σ = desvio padrão (9%, presumido) ε= diferença clinicamente significativa (5%, presumido) Tamanho total da amostra 50 + 10% perdido para seguir (5) = 55 O necessário tamanho da amostra para atingir um poder de 80% a um nível de significância de 5% para detectar diferença clinicamente significativa (suponha que uma diferença de 5% na cicatrização seja considerada uma diferença clinicamente significativa) assumindo que o desvio padrão é de 9%, é de 55 para cada grupo (Gr1 Nata + placebo=55, Gr2 Nata + Vori =55).

Teste estatístico a ser utilizado para análise dos resultados: Análise exploratória de dados (EDA), ANOVA, teste T, modelos lineares de efeitos mistos.