Kombinasjonsbehandling av 5 % natamycin og 1 % vorikonazol ved soppkeratitt (NATA_VORI)

PROTOKOLL FOR INNLEGG OG GODKJENNING AV FORSKNINGSPROSJEKT

TITTEL:

Kombinasjonsbehandling av 5 % Natamycin og 1 % Voriconazol ved soppkeratitt: en prospektiv randomisert dobbeltmasket klinisk studie STUDIEPLASSERING LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus, Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India INNVESTIGATORS Dr Merle Corn Fernandes Service Consult and Segment Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India Dr Antonio Di Zazzo Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India

Dr J V Raghava-konsulent, hornhinne- og fremre segmentservice LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India

Dr Sayali Sane Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India

Dr Siddarth Yadav Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, India

INNLEDNING Soppkeratitt Mikrobiell keratitt er en ledende årsak til monokulær blindhet over hele verden, og er nest nest etter katarakt i henhold til WHOs bulletin.[1]Sopp. keratitt representerer nesten halvparten av alle tilfeller av suppurativ keratitt i enkelte deler av utviklingsland[2] og omfatter 30-40 % av alle tilfeller av kulturpositiv infeksiøs keratitt, spesielt i Sør-India[3, 4]. Filamentøse sopp har blitt rapportert som forårsakende stoffer i store andeler av mykotiske hornhinnesår i tropisk klima sammenlignet med tempererte klimaer [1].

Til tross for høy forekomst av soppkeratitt, er behandlingen av soppkeratitt mer utfordrende enn bakteriell keratitt av flere årsaker, inkludert men ikke begrenset til følgende: få kommersielt tilgjengelige aktuelle anti-soppmidler, soppmedisiner, begrenset okulær penetrasjon, ubetydelig forskning og utvikling innen nyere agenter. , Studier av lengre varighet belyser at monokulært synstap fra soppsår på hornhinnen hadde en innvirkning på psykososial funksjon bortsett fra dens effekt på mobilitet og aktivitetsbegrensning, spesielt blant de med alvorlig synstap i det involverte øyet. [5, 6] I tillegg er det godt etablert at dårlig syn er assosiert med depresjon. [7] Nåværende behandling for soppkeratitt Få publiserte randomiserte kontrollerte studier sammenligner alternativ soppdrepende terapi for mykotisk keratitt[8, 9], og ingen nye okulær soppdrepende medisiner har blitt godkjent av Food and Drug Administration siden amfotericin B og natamycin ble godkjent i 1960-tallet [10].

For tiden er soppinfeksjoner i hornhinnen vanskelige å utrydde da sopp ofte motstår behandling. Behandling av soppkeratitt krever rettidig diagnose av infeksjonen og administrering av passende antifungal terapi. Antifungale midler er fortsatt de viktigste terapeutiske alternativene ved soppkeratitt, hvor suksess avhenger av midlets evne til å trenge inn i det vandige og oppnå terapeutiske nivåer [11].

Natamycin Natamycin, det eneste FDA-godkjente midlet for behandling av soppkeratitt, er et soppdrepende tetraenpolyen-antibiotikum, avledet fra Streptomyces natalensis som har in vitro-aktivitet mot en rekke gjær- og filamentøse sopp, inkludert Candida, Aspergillus, Cephalosporium og Fusarium. Penicillium-arter[12]. Derfor er Natamycin det foretrukne medikamentet for keratitt av filamentøs sopp. Aktuelt Natamycin penetrerer dårlig et intakt epitel og krever ofte manuell debridering av hornhinneepitel for større effekt. Den har en antimikrobiell kraft like effektiv som Econazole[8], mer effektiv enn Itraconazole[13], og raskerevirkende enn Terbinafin[14],. Topisk Natamycin har vært overlegen topisk voriconazol for behandling av trådformede soppsår på hornhinnen, og spesielt de kulturpositive for Fusarium-arter [15, 16].

Voriconazol Nyere triazoler (Voriconazole, Posaconazole og Ravuconazole) har blitt foreslått som bedre alternativer i behandlingen av soppkeratitt som ikke reagerer på konvensjonelle soppdrepende midler. De er fungistatiske og virker ved å hemme biosyntesen av ergosterol, en essensiell komponent i soppcelleveggen[17]. Vorikonazol er aktivt mot både trådformede sopp og Candida-arter og har nylig blitt den foretrukne behandlingen for systemiske sykdommer som lungeaspergillose[18]. Tallrike kasusrapporter i oftalmisk litteratur har beskrevet bruken av Voriconazol ved soppkeratitt [17, 19-24]. Overlegenheten til disse midlene sammenlignet med natamycin er ikke fastslått Topisk vorikonazol har god penetrasjon i øyet (0,61-3,30 mg/L i kammervandet etter 1 time med topisk administrering) [25]. Nylige randomiserte kontroller har ikke rapportert større effekt av 1 % voriconazol (rekonstituert fra injeksjonsglass) sammenlignet med 5 % natamycin øyedråper (importert fra USA) ved soppkeratitt [16, 26].

Mens Natamycin er et godt medikament for å behandle soppkeratitt, men behandlingssvikt er rapportert av flere forfattere [27]. Natamycin har blitt rapportert som den mest effektive medisinen mot filamentøse sopp, men stor sårstørrelse, hypopyon og Aspergillus som forårsakende organisme har blitt rapportert som prediktorer for dårlig utfall med topisk 5 % natamycin monoterapi [28]. Jakten på et bedre bredspektret soppdrepende middel for å behandle soppkeratitt fortsetter. Det har vært studier som bruker en kombinasjon av soppdrepende midler, for å utvikle en multimedikamentell behandling [29, 30]. Amphoptericin B og Flucytosin har blitt beskrevet å ha synergistiske effekter.15 mens Natamycin og Etoconazol også har blitt brukt effektivt i en dyremodell av Aspergillus keratitt [18]. En randomisert klinisk studie som testet effekt av 2 % Econazole som et lokalt preparat lagt til 5 % Natamycin for behandling av soppkeratitt i Sør-India[2, 8] viste ingen fordel sammenlignet med monoterapi med Natamycin [2]. en polyen (Amfotericin B) og en triazol (Voriconazol) er synergistisk ved lave mediankonsentrasjoner når de testes mot Aspergillus-arter in vitro, noe som tyder på en konsentrasjonsavhengig interaksjon mellom stoffet 2. [31].

Effekten av samtidig behandling med Natamycin og Voriconazole har ikke blitt systematisk studert, så vel som den potensielle synergistiske effekten denne kombinasjonen kan ha på behandlingen av soppinfeksjon i hornhinnen.

MÅL Å evaluere effektiviteten og sikkerheten ved samtidig behandling av 5 % Natamycin og 1 % Voriconazol hos pasienter påvirket av soppkeratitt. METODER OG MATERIALER UNDERSØKELSE POPULASJON Pasienter med utstryk og eller kulturpåvist soppkeratitt som ble presentert for våre institutter, var kvalifisert for registrering.

STUDIEDESIGN Prospektiv dobbeltmasket randomisert klinisk studie. Emnet vil bli registrert i 2 grupper på 20 emner hver. Den første gruppen vil starte med samtidig lokal behandling med 5 % Natamycin og 1 % Voriconazol hver time, den andre gruppen vil starte med samtidig lokal behandling av 5 % Natamycin og placebo (Voriconazole vehikel) én time. Alle pasienter vil også bli startet på topiske sykloplegika, oral ketokonazol og orale ikke-steroide antiinflammatoriske midler og medisiner mot glaukom når det er nødvendig.

Inklusjonskriterier Forsøkspersoner > 18 år Villige til å gi passende informert samtykke Tilstedeværelse av hornhinnesår som måler > 2 mm i vertikale og horisontale dimensjoner ved presentasjon (epitelial defekt og tegn på stromal betennelse) Mikrobiologiske tegn på sopp på utstryk og eller kulturmedier Villig til å returnere for alle oppfølgingsbesøk Eksklusjonskriterier Pasienter som ikke er villige til å gi samtykke Pasienter som ikke kan samarbeide om prosedyren Pasient med forestående, eller faktisk perforering eller bilateralt hornhinnesår eller skleral involvering Anamnese med tidligere okulær kirurgi Bevis på bakteriell, parasittisk eller viral infeksjon eller co -infeksjon Tidligere hornhinnearr Kjent allergi mot studiemedisinen (medikament eller konserveringsmiddel) Gravide eller ammende kvinner Immunkompromitterte pasienter

ENDEPUNKTER

Definisjoner

Sårheling, løsende keratitt eller forverret keratitt:

Et sår vil bli definert helbredet hvis såret gror med dannelse av et arr på hornhinnen Lesjon vil bli klassifisert som løsende keratitt dersom hornhinneinfiltratet reduseres i størrelse med minst 1 mm og eller reduserer endotelplakk eller satellittlesjoner, utseende av arrdannelse, ledsaget ved reduksjon i symptomer Et sår vil bli ansett for å vise ingen respons eller forverring når det vil vise mangel på forbedring eller forverring av inflammatoriske tegnskårer eller stromale infiltratdimensjoner eller hornhinnesmelting og forverring av enhver klinisk undersøkelsesfaktor.

Primært endepunkt:

Fullstendig suksess: Fullstendig oppløsning av infiltratet med dannelse av arr ved medisinsk behandling alene Delvis suksess: Fullstendig oppløsning av infiltratet ved medisinsk behandling og bruk av cyanoakrylatlim og bandasjekontaktlinse Feil: Forverring av såret som nødvendiggjør terapeutisk penetrerende keratoplastikk ved evisceration

Sekundært endepunkt:

Best korrigert synsskarphet (logaritme av minste oppløsningsvinkel (logMAR)).

Bevis på okulær overflatetoksisk reaksjon vurdert ved follikulær reaksjon i nedre forniceal conjunctiva, overfladisk punctate keratopathy, congestion i nedre bulbar conjunctiva

SAMTYKKE Alle forsøkspersoner vil gi informert samtykke før de deltar. Forskningsprotokollen vil følge prinsippene i Helsinki-erklæringen.

PROSEDYRE Pasienter vil bli valgt fra poliklinisk avdeling og screenet for inntreden i studien. 20 forsøkspersoner vil bli randomisert til Natamycin+Voriconazole og 20 til Natamycin+Vehicle ved bruk av en datamaskinassistert tilfeldig tallgenerator (vedlegg 1).

Alle forsøkspersonene vil gjennomgå en detaljert anamnese, refraksjon, uten hjelp og best korrigert LogMAR synsskarphet, applanasjonstonometri i det upåvirkede øyet, spaltelampe biomikroskopisk evaluering og måling av epiteldefekten og sår langs maksimal lengde og vinkelrett på denne langs maksimal bredde, prosentandel av tynning, dybde av infiltratet, tilstedeværelse av satellittlesjoner, endoteleksudater, hypopyonhøyde og indirekte oftalmoskopi eller ultralydbiomikroskopi for fundusevaluering, der det er nødvendig.

Detaljene angående symptomene forbundet med hornhinnesåret, dets utbrudd, varighet og progresjon, og historie med disponerende faktorer som traumer, bruk av steroider, bruk av bandasjekontaktlinse, eksisterende okulær overflateforstyrrelse og diabetes vil også bli fremkalt.

Alle pasienter med mikrobiell keratitt vil gjennomgå en detaljert mikrobiologisk evaluering med en hornhinneavskraping ved bruk av et #15-blad for Gram-farge og 10 % kaliumhydroksid-kalkofluor hvit våtmontering og deretter belagt for kulturer (blodagar, sjokoladeagar, Saborauds dekstroseagar, agar. agar uten næringsstoffer, tioglykolatbuljong, hjernehjerteinfusjonsbuljong.

RANDOMISERING, TILDELING SKJULLING OG ADMINISTRASJON AV MEDISERING Når pasienten er randomisert til en av de 2 gruppene ved bruk av datamaskingenererte randomiseringsblokker, vil sykehusfarmasøyten gi de riktige medisinene. Den behandlende øyelegen, mikrobiologen og pasientene vil bli maskert for stoffet ved å bruke lignende hetteglass. Den ene gruppen vil motta 1 % voriconazol øyedråper (Aurolab, Madurai, India) + 5 % Natamycin oftalmisk suspensjon øyedråper hver time, og den andre gruppen får Vehicle øyedråper + 5 % Natamycin oftalmisk suspensjon hver time (USP 5 % Natamet, M.J. Pharmaceuticals, Mumbai , India).

Forsøkspersonene vil være innlagt i minst 2 uker med medisiner gitt av avdelingssykepleier.

Pasienter vil bli fulgt opp hver uke etter utskrivning inntil fullstendig oppløsning er notert.

FOTOGRAFERING AV SPILLELAMPE Spaltelampefotografier vil bli tatt ved presentasjon og ukentlige intervaller til full oppløsning.

MIKROBIOLOGISK UNDERSØKELSE Hornhinneavskrapning vil bli samlet ved bruk av blad nr. 15, under lokalbedøvelse ved spaltelampen i henhold til vår instituttprotokoll beskrevet tidligere. (Ref). Objektglassene vil bli farget med Gram-farging og 10 % kaliumhydroksid med 0,1 % calcofluor white våtmontering for direkte mikroskopi. Hornhinneavskrapninger vil bli inokulert i følgende kulturmedier: BA, CA, PDA, SDA, BHI, tioglyokollat, NNA. Alle medier vil bli holdt i 2 uker i tilfelle ingen vekst før prøven erklæres som steril.

Hvor ofte og hvordan vil de bli valgt?

Pasienter vil bli valgt fra poliklinisk avdeling og screenet for inntreden i studien. Prøvestørrelse på 40 forsøkspersoner vil bli valgt med 20 forsøkspersoner i hver aldersgruppe

Hvor ofte og hvor mange vil bli studert? Prøvestørrelse på 40 forsøkspersoner vil bli valgt med 20 forsøkspersoner i hver aldersgruppe, inntil fullstendig oppløsning av infiltratet. Oppfølgingsbesøkene vil være basert på klinisk tilstand.

Hvilken konsulent(er) vil ha ansvaret for pasientene? Alle hornhinnekonsulenter ved LVPEI GMR Varalakshmi campus vil være ansvarlige for fagene.

Normale frivillige - Hvor skal de rekrutteres fra? Hvor mange? Ikke aktuelt

På tidspunktet for deltakelse i studien, vil forsøkspersonene være involvert i noe annet eksperimentelt arbeid? Vennligst oppgi detaljer.

NEI

List opp de nøyaktige prosedyrene og hvor ofte forsøkspersonene vil bli underkastet slike prosedyrer, dvs. oppsamling av urin og avføring, venepunktur, intubasjon, spesialdiett, medikamenter administrert med dose unntatt radioisotoper eller bestråling.

Fullfør øyeundersøkelse Mikrobiologisk vurdering (etter behov, ved screeningbesøk) Spaltelampe Fotografering Legemiddeladministrering (5 % Natamycin oftalmisk suspensjon øyedråper, 1 % Voriconazole øyedråper, hver time, daglig) Angi eventuelle potensielle eller kjente farer ved prosedyrene som er oppført ovenfor. Hvordan har etterforskeren tenkt å overvinne disse? N/A

Oppgi detaljer om prosedyrer som involverer radioisotoper eller bestråling. N/A

Hva er etterforskerens personlige erfaring med den foreslåtte teknikken? God N/A Hvordan vil det informerte samtykket bli tatt og av hvem? Samtykket vil bli tatt av de deltakende etterforskerne og deres rådgivere.

Vennligst spesifiser om forsøkspersonene skal få refundert utgifter som påløper under deltakelse i studien, og også om det vurderes å gi dem en gave eller et symbol av noe slag. Oppgi i så fall nøyaktig beløp.

NA

Er protokoll, kopi av pasientopplysninger og samtykkeskjema vedlagt søknaden.

Ja

Handlingsplan for rapportering av uønskede reaksjoner til Etikkkomiteen og andre deltakere i studien.

Møter i etikkkomiteen holdes hver måned. Bivirkninger vil bli registrert i hendelsesrapportskjemaet og også i CRF (klinisk forskningsfil). Informasjonen vil bli presentert for fakultetsmedlemmet som er en del av EC og vil bli presentert for EC på neste møte.

Resultatmål: Fullstendig oppløsning av infiltrat som resulterer i arrdannelse

Eventuell annen informasjon du ønsker å gi til den etiske komité. Nei

Underskrifter fra etterforskerne og medetterforskerne.

REFERANSER

1. Srinivasan, M., Fungal keratitt. Curr Opin Ophthalmol, 2004. 15(4): s. 321-7.
2. Prajna, N.V., et al., Samtidig bruk av 5 % natamycin og 2 % ekonazol for behandling av soppkeratitt. Cornea, 2004. 23(8): s. 793-6.
3. Bharathi, M.J., et al., Epidemiologiske egenskaper og laboratoriediagnose av soppkeratitt. Et treårig studium. Indian J Ophthalmol, 2003. 51(4): s. 315-21.
4. Chowdhary, A. og K. Singh, Spektrum av soppkeratitt i Nord-India. Cornea, 2005. 24(1): s. 8-15.
5. Mathews, P.M., et al., Alvorligheten av synstap samhandler med ordspesifikke funksjoner for å påvirke høytlesing ved glaukom. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2015. 56(3): s. 1537-45.
6. Finger, R.P., et al., Virkningen av alvorlighetsgraden av synstap på synsspesifikk funksjon i en tysk poliklinisk populasjon - en observasjonsstudie. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2011. 249(8): s. 1245-53.
7. Qian, Y., et al., Depresjon og visuell funksjon hos pasienter med okulær inflammatorisk sykdom. Am J Ophthalmol, 2012. 153(2): s. 370-378 e2.
8. Prajna, N.V., et al., En randomisert klinisk studie som sammenligner 2 % econazol og 5 % natamycin for behandling av soppkeratitt. Br J Ophthalmol, 2003. 87(10): s. 1235-7.
9. Sharma, S., et al., Revurdering av topisk 1 % voriconazol og 5 % natamycin i behandling av soppkeratitt i en randomisert studie. Br J Ophthalmol, 2015. 99(9): s. 1190-5.
10. Whitcher, J.P., M. Srinivasan og M.P. Upadhyay, Hornhinneblindhet: et globalt perspektiv. Bull World Health Organ, 2001. 79(3): s. 214-21.
11. Manzouri, B., G.C. Vafidis, og R.K. Wyse, Farmakoterapi av soppøyeinfeksjoner. Expert Opin Pharmacother, 2001. 2(11): s. 1849-57.
12. O'Day, D.M., Valg av passende antifungal terapi. Cornea, 1987. 6(4): s. 238-45.
13. Kalavathy, C.M., et al., Sammenligning av topisk itrakonazol 1% med topisk natamycin 5% for behandling av filamentøs soppkeratitt. Cornea, 2005. 24(4): s. 449-52.
14. Liang, Q.F., et al., Effekt av topisk påføring av terbinafin på soppkeratitt. Chin Med J (engelsk), 2009. 122(16): s. 1884-8.
15. Rose-Nussbaumer, J., et al., Risikofaktorer for nedsatt syn relatert funksjon i Mycotic Ulcer Treatment Trial: en randomisert studie som sammenligner natamycin med voriconazol. Br J Ophthalmol, 2015.
16. Prajna, N.V., et al., The mycotic ulcus treatment trial: en randomisert studie som sammenligner natamycin vs voriconazol. JAMA Ophthalmol, 2013. 131(4): s. 422-9.
17. Kofla, G. og M. Ruhnke, Voriconazole: gjennomgang av et bredspektret triazol antifungalt middel. Expert Opin Pharmacother, 2005. 6(7): s. 1215-29.
18. Komadina, T.G., et al., Behandling av Aspergillus fumigatus keratitt hos kaniner med oral og topisk ketokonazol. Am J Ophthalmol, 1985. 99(4): s. 476-9.
19. Creti, A., et al., Voriconazole kurativ behandling for Acremonium arter keratitt utviklet hos en pasient med samtidig Staphylococcus aureus hornhinneinfeksjon: en saksrapport. In Vivo, 2006. 20(1): s. 169-71.
20. Ozbek, Z., et al., Voriconazole i behandlingen av Alternaria keratitt. Cornea, 2006. 25(2): s. 242-4.
21. Bernal, M.D., et al., Utbrudd av Fusarium keratitt hos brukere av myke kontaktlinser i San Francisco. Arch Oftalmol, 2006. 124(7): s. 1051-3.
22. Klont, R.R., et al., Vellykket behandling av Fusarium keratitt med hornhinnetransplantasjon og topisk og systemisk vorikonazol. Clin Infect Dis, 2005. 40(12): s. e110-2.
23. Dupuis, A., et al., Fremstilling og stabilitet av vorikonazol øyedråpeløsning. Antimicrob Agents Chemother, 2009. 53(2): s. 798-9.
24. Hariprasad, S.M., et al., Voriconazole i behandling av soppøyeinfeksjoner: en gjennomgang av gjeldende litteratur. Br J Ophthalmol, 2008. 92(7): s. 871-8.
25. Thiel, M.A., et al., Voriconazole-konsentrasjon i human kammervæske og plasma under topisk eller kombinert topisk og systemisk administrering for soppkeratitt. Antimicrob Agents Chemother, 2007. 51(1): s. 239-44.
26. Prajna, N.V., et al., Sammenligning av natamycin og vorikonazol for behandling av soppkeratitt. Arch Oftalmol, 2010. 128(6): s. 672-8.
27. FlorCruz, N.V. og J.R. Evans, Medisinske inngrep for soppkeratitt. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 4: s. CD004241.
28. Lalitha, P., et al., Risikofaktorer for behandlingsresultat ved soppkeratitt. Oftalmologi, 2006. 113(4): s. 526-30.
29. Lee, S.J., J.J. Lee og S.D. Kim, Topisk og oral voriconazol i behandling av soppkeratitt. Koreansk J Ophthalmol, 2009. 23(1): s. 46-8.
30. Bunya, V.Y., et al., Aktuelt og oralt vorikonazol i behandlingen av soppkeratitt. Am J Ophthalmol, 2007. 143(1): s. 151-3.
31. O'Shaughnessy, E.M., et al., Antifungale interaksjoner innenfor trippelkombinasjonen av amfotericin B, caspofungin og voriconazol mot Aspergillus-arter. J Antimicrob Chemother, 2006. 58(6): s. 1168-76.

STRØMBEREGNING:

α = signifikansnivå(0,05)

1-β = testens styrke (80 %) σ = standardavvik (9 %, antatt) ε= klinisk meningsfull forskjell (5 %, antatt) Total prøvestørrelse 50 + 10 % tapt å følge(5)=55 Den nødvendige prøvestørrelse for å oppnå en 80 % kraft ved 5 % signifikansnivå for å oppdage klinisk meningsfull forskjell (anta at en forskjell på 5 % i helbredelse anses som en klinisk meningsfull forskjell) med å anta at standardavviket er 9 %, er 55 for hver gruppe (Gr1 Nata + placebo=55, Gr2 Nata + Vori =55).

Statistisk test som skal brukes for å analysere resultatene: Eksplorativ dataanalyse (EDA), ANOVA, T-test, lineære Mixed effect-modeller.