Kombinationsbehandlung von 5 % Natamycin und 1 % Voriconazol bei Pilzkeratitis (NATA_VORI)

PROTOKOLL ZUR EINREICHUNG UND GENEHMIGUNG VON FORSCHUNGSPROJEKTEN

TITEL:

Kombinationsbehandlung von 5 % Natamycin und 1 % Voriconazol bei Pilzkeratitis: eine prospektive, randomisierte, doppelmaskierte klinische Studie STUDIENORT LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus, Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien UNTERSUCHUNGSPERSONEN Dr. Merle Fernandes Consultant, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien Dr. Antonio Di Zazzo Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien

Dr. J. V. Raghava Berater, Hornhaut- und vorderer Segmentdienst LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien

Dr. Sayali Sane Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien

Dr. Siddarth Yadav Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien

EINFÜHRUNG Keratitis durch Pilze Mikrobielle Keratitis ist weltweit eine der Hauptursachen für monokulare Blindheit und steht laut WHO-Bulletin an zweiter Stelle nach Katarakt.[1]Pilz Keratitis stellt fast die Hälfte aller Fälle von eitriger Keratitis in einigen Teilen der Entwicklungsländer dar[2] und macht 30–40 % aller Fälle von kulturell positiver infektiöser Keratitis aus, insbesondere in Südindien[3, 4]. Filamentöse Pilze wurden als Erreger in großen Anteilen von mykotischen Hornhautgeschwüren in tropischen Klimazonen im Vergleich zu gemäßigten Klimazonen berichtet [1].

Trotz der hohen Prävalenz von Pilzkeratitis ist die Behandlung von Pilzkeratitis aus mehreren Gründen herausfordernder als bei bakterieller Keratitis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden: wenige kommerziell erhältliche topische Antimykotika, fungistatische Medikamente, begrenzte Penetration des Auges, unzureichende Forschung und Entwicklung in neuere Agenten. , Studien mit längerer Dauer verdeutlichen, dass der Verlust des monokularen Sehvermögens durch Pilz-Hornhautgeschwüre neben der Einschränkung der Mobilität und Aktivität auch Auswirkungen auf die psychosoziale Funktion hatte, insbesondere bei Patienten mit schwerem Sehverlust im betroffenen Auge.[5, 6] Darüber hinaus ist allgemein bekannt, dass schlechtes Sehen mit Depressionen einhergeht. [7] Aktuelle Behandlung von Pilzkeratitis Nur wenige veröffentlichte randomisierte kontrollierte Studien vergleichen alternative antimykotische Therapien für mykotische Keratitis[8, 9], und seit der Zulassung von Amphotericin B und Natamycin wurden von der Food and Drug Administration keine neuen Antimykotika für die Augen zugelassen 1960er [10].

Gegenwärtig sind Pilzinfektionen der Hornhaut schwer auszurotten, da Pilze oft einer Behandlung widerstehen. Die Behandlung einer Pilzkeratitis erfordert eine rechtzeitige Diagnose der Infektion und die Verabreichung einer geeigneten antimykotischen Therapie. Antimykotika sind nach wie vor die wichtigsten therapeutischen Optionen bei Pilzkeratitis, wobei der Erfolg von der Fähigkeit des Wirkstoffs abhängt, in das Kammerwasser einzudringen und therapeutische Wirkungen zu erzielen [11].

Natamycin Natamycin, das einzige von der FDA zugelassene Mittel zur Behandlung von Pilzkeratitis, ist ein fungizides Tetraen-Polyen-Antibiotikum, das aus Streptomyces natalensis gewonnen wird und in-vitro-Aktivität gegen eine Vielzahl von Hefen und Fadenpilzen besitzt, darunter Candida, Aspergillus, Cephalosporium, Fusarium und Penicillium-Arten[12]. Daher ist Natamycin das bevorzugte Medikament der Wahl bei filamentöser Pilzkeratitis. Topisches Natamycin dringt nur schlecht in ein intaktes Epithel ein und erfordert oft ein manuelles Débridement des Hornhautepithels für eine größere Wirksamkeit. Es hat eine so wirksame antimikrobielle Kraft wie Econazol[8], wirksamer als Itraconazol[13] und wirkt schneller als Terbinafin[14]. Topisches Natamycin war topischem Voriconazol bei der Behandlung von Hornhautgeschwüren durch Fadenpilz überlegen, insbesondere solchen, die kulturpositiv für Fusarium-Spezies waren [15, 16].

Voriconazol Neuere Triazole (Voriconazol, Posaconazol und Ravuconazol) wurden als bessere Alternativen bei der Behandlung von Pilzkeratitis vorgeschlagen, die nicht auf herkömmliche Antimykotika ansprechen. Sie sind fungistatisch und wirken durch Hemmung der Biosynthese von Ergosterin, einem wesentlichen Bestandteil der Pilzzellwand[17]. Voriconazol ist sowohl gegen Fadenpilze als auch gegen Candida-Spezies aktiv und wurde kürzlich zur Behandlung der Wahl bei systemischen Erkrankungen wie pulmonaler Aspergillose[18]. Zahlreiche Fallberichte in der ophthalmologischen Literatur haben die Anwendung von Voriconazol bei Pilzkeratitis beschrieben [17, 19-24]. Die Überlegenheit dieser Mittel im Vergleich zu Natamycin wurde nicht nachgewiesen. Topisches Voriconazol hat eine gute Penetration in das Auge (0,61-3,30 mg/L im Kammerwasser nach 1 h topischer Applikation)[25]. Neuere randomisierte Kontrollen haben keine größere Wirksamkeit von 1 % Voriconazol (rekonstituiert aus Injektionsfläschchen) im Vergleich zu 5 % Natamycin-Augentropfen (importiert aus den USA) bei Pilzkeratitis berichtet [16, 26].

Obwohl Natamycin ein gutes Medikament zur Behandlung von Pilzkeratitis ist, wurde von mehreren Autoren über Behandlungsversagen berichtet[27]. Natamycin wurde als das wirksamste Medikament gegen Fadenpilze beschrieben, aber große Geschwüre, Hypopyon und Aspergillus als verursachende Organismen wurden als Prädiktoren für ein schlechtes Ergebnis bei einer topischen 5%igen Natamycin-Monotherapie berichtet [28]. Die Suche nach einem besseren Breitspektrum-Antimykotikum zur Behandlung von Pilzkeratitis geht weiter. Es wurden Studien mit einer Kombination von Antimykotika durchgeführt, um eine Multidrug-Therapie zu entwickeln [29, 30]. Es wurde beschrieben, dass Amphoptericin B und Flucytosin synergistische Wirkungen haben.15 während Natamycin und Etoconazol auch in einem Tiermodell für Aspergillus-Keratitis erfolgreich eingesetzt wurden[18]. Eine randomisierte klinische Studie, in der die Wirksamkeit von 2 % Econazol als topisches Präparat zu 5 % Natamycin zur Behandlung von Pilzkeratitis in Südindien getestet wurde [2, 8], zeigte keinen Vorteil im Vergleich zur Monotherapie mit Natamycin [2]. Eine Kombination aus a Polyen (Amphotericin B) und ein Triazol (Voriconazol) wirken bei niedrigen mittleren Konzentrationen synergistisch, wenn sie in vitro gegen Aspergillus-Spezies getestet werden, was auf eine konzentrationsabhängige Wechselwirkung zwischen den beiden Arzneimitteln hindeutet.[31].

Die Wirksamkeit einer gleichzeitigen Therapie mit Natamycin und Voriconazol wurde nicht systematisch untersucht, ebenso wie die mögliche synergistische Wirkung, die diese Kombination auf die Behandlung von Hornhautpilzinfektionen haben könnte.

ZIEL Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit der gleichzeitigen Behandlung mit 5 % Natamycin und 1 % Voriconazol bei Patienten mit Pilzkeratitis METHODEN UND MATERIAL STUDIENPOPULATION Patienten mit durch Abstrich und/oder Kultur nachgewiesener Pilzkeratitis, die sich in unseren Instituten vorstellten, kamen für eine Aufnahme in Frage.

STUDIENDESIGN Prospektive, doppelmaskierte, randomisierte klinische Studie. Das Fach wird in 2 Gruppen zu je 20 Fächern eingeschrieben. Die erste Gruppe beginnt mit einer gleichzeitigen topischen Behandlung von 5 % Natamycin und 1 % Voriconazol stündlich, die zweite Gruppe beginnt mit einer gleichzeitigen topischen Behandlung von 5 % Natamycin und Placebo (Vehikel Voriconazol) stündlich. Alle Patienten werden auch mit topischen Zykloplegika, oralem Ketoconazol und oralen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln und Anti-Glaukom-Medikamenten bei Bedarf begonnen.

Einschlusskriterien Probanden > 18 Jahre Bereit, eine entsprechende Einverständniserklärung abzugeben Vorhandensein eines Hornhautgeschwürs mit einer Größe von > 2 mm in vertikalen und horizontalen Dimensionen bei der Vorstellung (Epitheldefekt und Anzeichen einer Stromaentzündung) Mikrobiologischer Nachweis von Pilzen auf Abstrich und/oder Nährmedium Bereitschaft zur Rückgabe für alle Nachuntersuchungen Ausschlusskriterien Nicht einwilligungswillige Patienten Patienten, die für den Eingriff nicht kooperieren können Patienten mit drohender oder tatsächlicher Perforation oder beidseitigem Hornhautgeschwür oder Sklerabeteiligung Vorgeschichte einer Augenoperation Nachweis einer bakteriellen, parasitären oder viralen Infektion o.ä -Infektion Frühere Hornhautnarbe Bekannte Allergie gegen die Studienmedikation (Medikament oder Konservierungsmittel) Schwangere oder stillende Frauen Patienten mit geschwächtem Immunsystem

ENDPUNKTE

Definitionen

Heilung von Geschwüren, Auflösung von Keratitis oder Verschlechterung der Keratitis:

Ein Geschwür wird als geheilt definiert, wenn das Geschwür unter Bildung einer Hornhautnarbe abheilt. Die Läsion wird als abklingende Keratitis klassifiziert, wenn das Hornhautinfiltrat sich um mindestens 1 mm verkleinert und/oder eine Abnahme der Endothelplaque oder Satellitenläsionen mit dem Auftreten von Narbenbildung einhergeht B. durch Verringerung der Symptome Ein Geschwür zeigt keine Reaktion oder Verschlechterung, wenn es keine Verbesserung oder Verschlechterung der Entzündungszeichenwerte oder der Größe des Stromainfiltrats oder der Hornhautschmelze und Verschlechterung eines klinischen Untersuchungsfaktors zeigt.

Primärer Endpunkt:

Vollständiger Erfolg: Vollständige Auflösung des Infiltrats mit Narbenbildung bei alleiniger medikamentöser Behandlung Teilerfolg: Vollständige Auflösung des Infiltrats bei medikamentöser Behandlung und Verwendung von Cyanacrylatkleber und Kontaktlinsenverband Misserfolg: Verschlechterung des Ulkus, die eine therapeutische perforierende Keratoplastik der Eviszeration erforderlich macht

Sekundärer Endpunkt:

Bestkorrigierte Sehschärfe (Logarithmus des minimalen Auflösungswinkels (logMAR)).

Anzeichen einer toxischen Reaktion der Augenoberfläche, bewertet durch Follikelreaktion in der unteren fornicealen Bindehaut, oberflächliche punktförmige Keratopathie, Kongestion in der unteren bulbären Bindehaut

ZUSTIMMUNG Alle Probanden geben vor der Teilnahme ihre informierte Zustimmung. Das Forschungsprotokoll wird sich an die Grundsätze der Deklaration von Helsinki halten.

VERFAHREN Die Patienten werden aus der Ambulanz ausgewählt und für die Aufnahme in die Studie gescreent. 20 Probanden werden Natamycin + Voriconazol und 20 Natamycin + Vehikel unter Verwendung eines computergestützten Zufallszahlengenerators randomisiert (Anhang 1).

Alle Probanden werden einer detaillierten Anamnese, Refraktion, ungestützten und bestkorrigierten LogMAR-Sehschärfeaufzeichnung, Applanationstonometrie im nicht betroffenen Auge, biomikroskopischer Auswertung mit Spaltlampe und Messung des Epitheldefekts und des Ulcus entlang der maximalen Länge und senkrecht dazu entlang der maximalen Breite unterzogen. Prozentsatz der Ausdünnung, Tiefe des Infiltrats, Vorhandensein von Satellitenläsionen, endotheliale Exsudate, Hypopyonhöhe und indirekte Ophthalmoskopie oder Ultraschall-Biomikroskopie zur Fundusbeurteilung, sofern erforderlich.

Die Details zu den mit dem Hornhautgeschwür verbundenen Symptomen, seinem Beginn, seiner Dauer und seinem Fortschreiten sowie der Vorgeschichte prädisponierender Faktoren wie Trauma, Steroidgebrauch, Verwendung von Verbandskontaktlinsen, vorbestehender Augenoberflächenerkrankung und Diabetes werden ebenfalls erhoben.

Alle Patienten mit mikrobieller Keratitis werden einer detaillierten mikrobiologischen Untersuchung mit einem Hornhautschaben unter Verwendung einer Klinge Nr. 15 für Gram-Färbung und 10 % Kaliumhydroxid-Calcofluor-Weiß-Nasslösung unterzogen und anschließend für Kulturen ausplattiert (Blut-Agar, Schokoladen-Agar, Saboraud-Dextrose-Agar, Kartoffel-Dextrose Agar. Nichtnährstoff-Agar, Thioglykolat-Brühe, Gehirn-Herz-Infusionsbrühe.

RANDOMISIERUNG, VERSTECKUNG DER ZUORDNUNG UND VERABREICHUNG VON MEDIKAMENTEN Sobald der Patient unter Verwendung von computergenerierten Randomisierungsblöcken einer der beiden Gruppen randomisiert wurde, würde der Krankenhausapotheker die geeigneten Medikamente bereitstellen. Der behandelnde Augenarzt, Mikrobiologe und die Patienten werden durch die Verwendung ähnlicher Fläschchen gegenüber dem Medikament maskiert. Eine Gruppe erhält stündlich 1 % Voriconazol-Augentropfen (Aurolab, Madurai, Indien) + 5 % Natamycin-Augentropfen, die andere Gruppe erhält stündlich Vehikel-Augentropfen + 5 % Natamycin-Augentropfen (USP 5 % Natamet, M.J. Pharmaceuticals, Mumbai , Indien).

Die Probanden werden für mindestens 2 Wochen mit Medikamenten behandelt, die von der Stationsschwester verabreicht werden.

Die Patienten werden jede Woche nach der Entlassung nachbeobachtet, bis eine vollständige Auflösung festgestellt wird.

SPALTLAMPENFOTOGRAFIE Spaltlampenfotos werden bei Präsentationen und wöchentlichen Intervallen bis zur vollständigen Auflösung gemacht.

MIKROBIOLOGISCHE UNTERSUCHUNG Hornhautabrieb wird mit Klinge Nr. 15 unter topischer Anästhesie an der Spaltlampe gemäß unserem oben beschriebenen Institutsprotokoll gesammelt. (Ref.). Die Objektträger werden mit Gram-Färbung und 10 % Kaliumhydroxid mit 0,1 % Calcofluor-Weiß-Nasseindeckmittel für die direkte Mikroskopie gefärbt. Hornhautgeschabsel werden in die folgenden Kulturmedien inokuliert: BA, CA, PDA, SDA, BHI, Thioglyokollat, NNA. Alle Medien werden 2 Wochen lang aufbewahrt, falls kein Wachstum auftritt, bevor die Probe als steril erklärt wird.

Wie oft und wie werden sie ausgewählt?

Die Patienten werden aus der Ambulanz ausgewählt und für die Aufnahme in die Studie gescreent. Es wird eine Stichprobengröße von 40 Probanden mit 20 Probanden in jeder Altersgruppe ausgewählt

Wie oft und wie viele werden studiert? Es wird eine Stichprobengröße von 40 Probanden mit 20 Probanden in jeder Altersgruppe ausgewählt, bis das Infiltrat vollständig aufgelöst ist. Die Nachsorgeuntersuchungen richten sich nach dem klinischen Zustand.

Welche Fachärzte sind für die Patienten zuständig? Alle Hornhautberater des LVPEI GMR Varalakshmi Campus werden für die Themen verantwortlich sein.

Normale Freiwillige - Woher werden sie rekrutiert? Wie viele? Unzutreffend

Werden die Probanden zum Zeitpunkt ihrer Teilnahme an der Studie an anderen experimentellen Arbeiten beteiligt sein? Bitte geben Sie Einzelheiten an.

NEIN

Listen Sie die genauen Verfahren auf und wie oft die Probanden solchen Verfahren unterzogen werden, d. h. Sammeln von Urin und Stuhl, Venenpunktion, Intubation, spezielle Diät, verabreichte Medikamente mit einer Dosis ohne Radioisotope oder Bestrahlung.

Vollständige Augenuntersuchung Mikrobiologische Untersuchung (nach Bedarf, beim Screening-Besuch) Spaltlampe Fotografie Arzneimittelverabreichung (5 % Natamycin-Augentropfensuspension, 1 % Voriconazol-Augentropfen, stündlich, täglich) Geben Sie alle potenziellen oder bekannten Gefahren der oben aufgeführten Verfahren an. Wie will der Ermittler diese überwinden? N / A

Machen Sie Angaben zu allen Verfahren, die Radioisotope oder Bestrahlung beinhalten. N / A

Welche persönlichen Erfahrungen hat der Untersucher mit der vorgeschlagenen Technik gemacht? Gut N/A Wie wird die Einverständniserklärung eingeholt und von wem? Die Zustimmung wird von den teilnehmenden Ermittlern und ihren Beratern eingeholt.

Bitte geben Sie an, ob den Probanden die während der Teilnahme an der Studie entstandenen Kosten erstattet werden sollen und ob es in Erwägung gezogen wird, ihnen ein Geschenk oder eine andere Art von Aufmerksamkeit zu geben. Wenn ja, geben Sie bitte den genauen Betrag an.

N / A

Ist das Protokoll, die Kopie der Patienteninformation und die Einwilligungserklärung dem Antrag beigefügt.

Ja

Aktionsplan für die Meldung von Nebenwirkungen an die Ethikkommission und andere Teilnehmer der Studie.

Sitzungen der Ethikkommissionen finden monatlich statt. Unerwünschte Ereignisse werden im Vorfallberichtsformular und auch im CRF (Clinical Research File) aufgezeichnet. Die Informationen werden dem Fakultätsmitglied vorgelegt, das Teil des EC ist, und werden dem EC bei der nächsten Sitzung vorgelegt.

Ergebnismessungen: Vollständige Auflösung des Infiltrats, was zur Narbenbildung führt

Alle anderen Informationen, die Sie der Ethikkommission zur Verfügung stellen möchten. Nein

Unterschriften der Ermittler und Co-Ermittler.

VERWEISE

1. Srinivasan, M., Pilzkeratitis. Curr Opin Ophthalmol, 2004. 15(4): p. 321-7.
2. Prajna, N.V., et al., Concurrent use of 5% natamycin and 2% econazol for the management of fungal keratitis. Hornhaut, 2004. 23(8): p. 793-6.
3. Bharathi, M.J., et al., Epidemiologische Merkmale und Labordiagnose von Pilzkeratitis. Ein dreijähriges Studium. Indian J Ophthalmol, 2003. 51(4): p. 315-21.
4. Chowdhary, A. und K. Singh, Spectrum of fungal keratitis in North India. Hornhaut, 2005. 24(1): p. 8-15.
5. Mathews, P.M., et al., Der Schweregrad des Sehverlusts interagiert mit wortspezifischen Merkmalen, um das laute Lesen bei Glaukom zu beeinflussen. Investieren Sie Ophthalmol Vis Sci, 2015. 56(3): p. 1537-45.
6. Finger, R.P., et al., Die Auswirkung des Schweregrades des Sehverlustes auf die sehspezifischen Funktionen in einer deutschen ambulanten Population – eine Beobachtungsstudie. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2011. 249(8): p. 1245-53.
7. Qian, Y., et al., Depression und Sehfunktion bei Patienten mit entzündlichen Augenerkrankungen. Am J Ophthalmol, 2012. 153(2): p. 370-378 e2.
8. Prajna, N.V., et al., Eine randomisierte klinische Studie zum Vergleich von 2 % Econazol und 5 % Natamycin zur Behandlung von Pilzkeratitis. Br. J. Ophthalmol, 2003. 87(10): p. 1235-7.
9. Sharma, S., et al., Neubewertung von topischem 1 % Voriconazol und 5 % Natamycin bei der Behandlung von Pilzkeratitis in einer randomisierten Studie. Br. J. Ophthalmol, 2015. 99(9): p. 1190-5.
10. Whitcher, J.P., M. Srinivasan und M.P. Upadhyay, Hornhautblindheit: eine globale Perspektive. Bull World Health Organ, 2001. 79(3): p. 214-21.
11. Manzouri, B., G.C. Vafidis und R.K. Wyse, Pharmakotherapie von Pilzinfektionen des Auges. Gutachten Pharmacother, 2001. 2(11): p. 1849-57.
12. O'Day, D.M., Auswahl einer geeigneten antimykotischen Therapie. Hornhaut, 1987. 6(4): p. 238-45.
13. Kalavathy, C.M., et al., Vergleich von topischem Itraconazol 1 % mit topischem Natamycin 5 % zur Behandlung von filamentöser Pilzkeratitis. Hornhaut, 2005. 24(4): p. 449-52.
14. Liang, Q. F., et al., Wirkung der topischen Anwendung von Terbinafin auf Pilzkeratitis. Chin Med J (Englisch), 2009. 122(16): p. 1884-8.
15. Rose-Nussbaumer, J., et al., Risk Factors for Low Vision Related Functioning in the Mycotic Ulcer Treatment Trial: a randomized Trial to Compare Natamycin with Voriconazol. Br. J. Ophthalmol, 2015.
16. Prajna, N.V., et al., The mycotic ulcer treatment trial: eine randomisierte Studie zum Vergleich von Natamycin und Voriconazol. JAMA Ophthalmol, 2013. 131(4): p. 422-9.
17. Kofla, G. und M. Ruhnke, Voriconazol: Überprüfung eines Triazol-Antimykotikums mit breitem Spektrum. Gutachten Pharmacother, 2005. 6(7): p. 1215-29.
18. Komadina, T.G., et al., Behandlung von Aspergillus fumigatus-Keratitis bei Kaninchen mit oralem und topischem Ketoconazol. Am J. Ophthalmol, 1985. 99(4): p. 476-9.
19. Creti, A., et al., Kurative Behandlung mit Voriconazol bei Keratitis der Art Acremonium, entwickelt bei einem Patienten mit gleichzeitiger Hornhautinfektion mit Staphylococcus aureus: ein Fallbericht. In Vivo, 2006. 20(1): p. 169-71.
20. Ozbek, Z., et al., Voriconazole in the management of Alternaria keratitis. Hornhaut, 2006. 25(2): p. 242-4.
21. Bernal, M.D., et al., Ausbruch von Fusarium-Keratitis bei Trägern weicher Kontaktlinsen in San Francisco. Arch Ophthalmol, 2006. 124(7): p. 1051-3.
22. Klont, R.R., et al., Erfolgreiche Behandlung von Fusarium-Keratitis mit Hornhauttransplantation und topischem und systemischem Voriconazol. Clin Infect Dis, 2005. 40(12): p. e110-2.
23. Dupuis, A., et al., Herstellung und Stabilität von Voriconazol-Augentropfenlösung. Antimicrob Agents Chemother, 2009. 53(2): p. 798-9.
24. Hariprasad, S.M., et al., Voriconazol bei der Behandlung von Pilzinfektionen des Auges: eine Übersicht über die aktuelle Literatur. Br. J. Ophthalmol, 2008. 92(7): p. 871-8.
25. Thiel, M.A., et al., Voriconazol-Konzentration im menschlichen Kammerwasser und Plasma während der topischen oder kombinierten topischen und systemischen Verabreichung bei Pilzkeratitis. Antimicrob Agents Chemother, 2007. 51(1): p. 239-44.
26. Prajna, N.V., et al., Vergleich von Natamycin und Voriconazol zur Behandlung von Pilzkeratitis. Arch Ophthalmol, 2010. 128(6): p. 672-8.
27. FlorCruz, N.V. und J.R. Evans, Medical interventions for fungal keratitis. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 4: p. CD004241.
28. Lalitha, P., et al., Risikofaktoren für den Behandlungserfolg bei Pilzkeratitis. Augenheilkunde, 2006. 113(4): p. 526-30.
29. Lee, S. J., J. J. Lee und S.D. Kim, Topisches und orales Voriconazol bei der Behandlung von Pilzkeratitis. Koreanisch J Ophthalmol, 2009. 23(1): p. 46-8.
30. Bunya, V. Y., et al., Topisches und orales Voriconazol bei der Behandlung von Pilzkeratitis. Am J Ophthalmol, 2007. 143(1): p. 151-3.
31. O'Shaughnessy, E. M., et al., Antimykotische Wechselwirkungen innerhalb der Dreifachkombination von Amphotericin B, Caspofungin und Voriconazol gegen Aspergillus-Arten. J Antimicrob Chemother, 2006. 58(6): p. 1168-76.

LEISTUNGSBERECHNUNG:

α = Signifikanzniveau (0,05)

1-β = Aussagekraft des Tests (80 %) σ = Standardabweichung (9 %, angenommen) ε = klinisch bedeutsame Differenz (5 %, angenommen) Gesamter Stichprobenumfang 50 + 10 % verloren, um zu folgen (5) = 55 Erforderlich Stichprobengröße zum Erreichen einer 80-prozentigen Trennschärfe bei einem 5-prozentigen Signifikanzniveau zum Nachweis klinisch bedeutsamer Unterschiede (angenommen, ein Unterschied von 5 % in der Heilung wird als klinisch bedeutsamer Unterschied angesehen), wobei angenommen wird, dass die Standardabweichung 9 % beträgt, also 55 für jede Gruppe (Gr1 Nata + Placebo = 55, Gr2 Nata + Vori = 55).

Statistischer Test zur Analyse der Ergebnisse: Explorative Datenanalyse (EDA), ANOVA, T-Test, lineare Mixed-Effect-Modelle.