Kombinationsbehandling av 5 % natamycin och 1 % vorikonazol vid svampkeratit (NATA_VORI)

PROTOKOLL FÖR LÄMNANDE OCH GODKÄNNANDE AV FORSKNINGSPROJEKT

TITEL:

Kombinationsbehandling av 5 % Natamycin och 1 % Voriconazol vid svampkeratit: en prospektiv randomiserad dubbelmaskerad klinisk studie STUDIEPLATS LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus, Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien UTREDNINGAR Dr Merle Corn Fernandes Service Consult och Segment Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien Dr Antonio Di Zazzo Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien

Dr J V Raghava konsult, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien

Dr Sayali Sane Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien

Dr Siddarth Yadav Fellow, Cornea and Anterior Segment Service LV Prasad Eye Institute, GMR Varalakshmi Campus Visakhapatnam, Andhra Pradesh, Indien

INTRODUKTION Svampkeratit Mikrobiell keratit är en ledande orsak till monokulär blindhet över hela världen och är näst efter grå starr enligt WHO:s bulletin.[1]Svamp. keratit representerar nästan hälften av alla fall av suppurativ keratit i vissa delar av utvecklingsländerna[2] och utgör 30-40% av alla fall av kulturpositiv infektiös keratit, särskilt i södra Indien[3, 4]. Filamentösa svampar har rapporterats som orsakande medel i stora andelar mykotiska sår på hornhinnan i tropiska klimat jämfört med tempererade klimat[1].

Trots hög förekomst av svampkeratit är behandlingen av svampkeratit mer utmanande än bakteriell keratit av flera anledningar, inklusive men inte begränsat till följande: få kommersiellt tillgängliga topiska antisvampmedel, svampmedel, begränsad ögonpenetrering, obetydlig forskning och utveckling inom nyare ombud. , Studier av längre varaktighet klargör att monokulär synförlust från svampsår på hornhinnan hade en inverkan på psykosocial funktion förutom dess effekt på rörlighet och aktivitetsbegränsning, särskilt bland de med allvarlig synförlust i det inblandade ögat.[5, 6] Dessutom är det väl etablerat att dålig syn är förknippad med depression. [7] Nuvarande behandling för svampkeratit Få publicerade randomiserade kontrollerade studier jämför alternativ antimykotisk terapi för mykotisk keratit[8, 9], och inga nya okulära antimykotiska läkemedel har godkänts av Food and Drug Administration sedan amfotericin B och natamycin godkändes i 1960-talet [10].

För närvarande är svampinfektioner i hornhinnan svåra att utrota eftersom svampar ofta motstår behandling. Hantering av svampkeratit kräver snabb diagnos av infektionen och administrering av lämplig antimykotisk terapi. Antifungala medel är fortfarande de viktigaste terapeutiska alternativen vid svampkeratit, där framgång beror på medlets förmåga att penetrera i vatten och uppnå terapeutiska nivåer [11].

Natamycin Natamycin, det enda FDA-godkända medlet för behandling av svampkeratit, är ett svampdödande antibiotikum av tetraenpolyen, härlett från Streptomyces natalensis som har in vitro-aktivitet mot en mängd olika jästsvampar och filamentösa svampar, inklusive Candida, Aspergillus, Cephalosporium och Fusarium. Penicillium-arter[12]. Därför är Natamycin det föredragna läkemedlet för keratit av trådsvamp. Aktuellt Natamycin penetrerar dåligt ett intakt epitel och kräver ofta manuell debridering av hornhinneepitel för större effektivitet. Det har en antimikrobiell kraft lika effektiv som Econazole[8], effektivare än Itraconazole[13] och snabbare verkande än Terbinafin[14]. Aktuellt Natamycin har varit överlägset aktuellt Voriconazole för behandling av trådformiga svampsår på hornhinnan, och i synnerhet de kulturpositiva för Fusarium-arter [15, 16].

Voriconazol Nyare triazoler (Voriconazole, Posaconazole och Ravuconazole) har föreslagits som bättre alternativ vid behandling av svampkeratit som inte svarar på konventionella antimykotika. De är fungistatiska och verkar genom att hämma biosyntesen av ergosterol, en viktig komponent i svampens cellvägg[17]. Vorikonazol är aktivt mot både trådsvampar och Candida-arter och har nyligen blivit den bästa behandlingen för systemiska sjukdomar som lungaspergillos[18]. Flera fallrapporter i den oftalmiska litteraturen har beskrivit användningen av Voriconazole vid svampkeratit [17, 19-24]. Dessa medels överlägsenhet jämfört med natamycin har inte fastställts Topisk vorikonazol har god penetration i ögat (0,61-3,30) mg/L i kammarvatten efter 1 timmes topikal administrering) [25]. Nyligen genomförda randomiserade kontroller har inte rapporterat större effekt av 1 % vorikonazol (rekonstituerad från injektionsflaska) jämfört med 5 % natamycin ögondroppar (importerade från USA) vid svampkeratit[16, 26].

Medan Natamycin är ett bra läkemedel för att behandla svampkeratit, men behandlingsmisslyckanden har rapporterats av flera författare[27]. Natamycin har rapporterats som det mest effektiva läkemedlet mot filamentösa svampar, men stor sårstorlek, hypopyon och Aspergillus som orsakande organism har rapporterats som prediktorer för dåligt resultat med topikal 5% natamycin monoterapi [28]. Sökandet efter ett bättre brett spektrum av svampdödande läkemedel för att behandla svampkeratit fortsätter. Det har gjorts studier med en kombination av svampdödande medel för att utveckla en multidrogterapi [29, 30]. Amphoptericin B och Flucytosin har beskrivits ha synergistiska effekter.15 medan Natamycin och Etokonazol också har använts effektivt i en djurmodell av Aspergillus keratit[18]. En randomiserad klinisk prövning som testade effekt av 2 % Econazole som ett topiskt preparat tillsatt till 5 % Natamycin för behandling av svampkeratit i södra Indien[2, 8] visade ingen fördel jämfört med monoterapi med Natamycin [2]. en polyen (Amphotericin B) och en triazol (Voriconazol) är synergistisk vid låga mediankoncentrationer när de testas mot Aspergillus-arter in vitro, vilket tyder på en koncentrationsberoende interaktion mellan läkemedlet 2.[31].

Effekten av en samtidig behandling med Natamycin och Voriconazol har inte studerats systematiskt, liksom den potentiella synergistiska effekten denna kombination kan ha på hanteringen av svampinfektion i hornhinnan.

MÅL Att utvärdera effektiviteten och säkerheten av den samtidiga behandlingen av 5 % Natamycin och 1 % Voriconazol hos patienter som drabbats av svampkeratit. METODER OCH MATERIAL STUDIEPOPULATION Patienter med utstryk och eller odling bevisad svampkeratit som presenterades för våra institut, var berättigade till inskrivning.

STUDIEDESIGN Prospektiv dubbelmaskerad randomiserad klinisk prövning. Ämnet kommer att skrivas in i 2 grupper om 20 ämnen vardera. Den första gruppen kommer att börja med samtidig topikal behandling med 5 % Natamycin och 1 % Voriconazol per timme, den andra gruppen kommer att börja med samtidig topikal behandling av 5 % Natamycin och placebo (Voriconazole vehikel) en gång i timmen. Alla patienter kommer också att påbörjas med topikala cykloplegika, oralt ketokonazol och orala icke-steroida antiinflammatoriska medel och läkemedel mot glaukom vid behov.

Inklusionskriterier Försökspersoner > 18 år Villiga att ge lämpligt informerat samtycke Förekomst av hornhinnesår som mäter > 2 mm i vertikala och horisontella dimensioner vid presentationen (epiteldefekt och tecken på stromal inflammation) Mikrobiologiska tecken på svamp på utstryk och eller odlingsmedia Villig att återvända för alla uppföljningsbesök Uteslutningskriterier Patienter som inte är villiga att ge samtycke Patienter som inte kan samarbeta för ingreppet Patient med förestående, eller faktisk perforering eller bilateralt hornhinnesår eller skleral involvering Historik av tidigare ögonkirurgi Bevis på bakteriell, parasitisk eller virusinfektion eller co -infektion Tidigare ärr i hornhinnan Känd allergi mot studiemedicinen (läkemedel eller konserveringsmedel) Gravida eller ammande kvinnor Immunsupprimerade patienter

SLUTPUNKTER

Definitioner

Sårläkning, lösande keratit eller förvärrad keratit:

Ett sår kommer att definieras läkt om såret läker med bildandet av ett ärr på hornhinnan. Lesion kommer att klassificeras som lösande keratit om hornhinneinfiltratet minskar i storlek med minst 1 mm och eller minskar i endotelplack eller satellitlesioner, uppkomst av ärrbildning, åtföljd genom minskning av symtomen Ett sår kommer att anses uppvisa inget svar eller förvärras när det visar en bristande förbättring eller försämring av inflammatoriska tecken eller dimensioner av stromala infiltrat eller hornhinnesmälta och försämring av någon klinisk undersökningsfaktor.

Primär slutpunkt:

Fullständig framgång: Fullständig upplösning av infiltratet med bildande av ett ärr vid enbart medicinsk behandling. Delvis framgång: Fullständig upplösning av infiltratet vid medicinsk behandling och användning av cyanoakrylatlim och bandage kontaktlins Fel: Försämring av såret som kräver terapeutisk penetrerande keratoplastik av evisceration

Sekundär slutpunkt:

Bäst korrigerad synskärpa (logaritm för minsta upplösningsvinkel (logMAR)).

Bevis på okulär yttoxisk reaktion bedömd genom follikulär reaktion i den nedre forniceal bindhinnan, ytlig punkterad keratopati, trängsel i den nedre bulbar bindhinnan

SAMTYCKE Alla försökspersoner kommer att ge informerat samtycke innan de deltar. Forskningsprotokollet kommer att följa principerna i Helsingforsdeklarationen.

PROCEDUR Patienter kommer att väljas ut från poliklinisk avdelning och screenas för inträde i studien. 20 försökspersoner kommer att randomiseras till Natamycin+Voriconazole och 20 till Natamycin+Vehicle med hjälp av en datorstödd slumptalsgenerator (bilaga 1).

Alla försökspersoner kommer att genomgå en detaljerad historia, refraktion, utan hjälp och bäst korrigerad LogMAR synskärpa, applanationstonometri i det opåverkade ögat, spaltlampa biomikroskopisk utvärdering och mätning av epiteldefekten och såret längs maximal längd och vinkelrätt mot denna längs maximal bredd, procentuell förtunning, djup av infiltratet, närvaro av satellitlesioner, endotelexsudat, hypopyonhöjd och indirekt oftalmoskopi eller ultraljudsbiomikroskopi för fundusutvärdering, där det behövs.

Detaljer om symtomen associerade med hornhinnesåret, dess uppkomst, varaktighet och progression och historia av predisponerande faktorer såsom trauma, steroidanvändning, användning av bandagekontaktlins, redan existerande okulär ytastörning och diabetes kommer också att framkallas.

Alla patienters mikrobiell keratit kommer att genomgå en detaljerad mikrobiologisk utvärdering med en hornhinneskrapning med ett #15-blad för Gram-färgning och 10 % kaliumhydroxid-kalkofluorvit våtmontering och därefter utplätering för kulturer (blodagar, chokladagar, Saborauds dextrose-agar, agar. icke-näringsämnen agar, tioglykolatbuljong, hjärnhjärtainfusionsbuljong.

RANDOMISERING, TILLDELNING Döljande OCH ADMINISTRERING AV LÄKEMEDEL När patienten är randomiserad till någon av de två grupperna med hjälp av datorgenererade randomiseringsblock, skulle sjukhusapoteket tillhandahålla lämpliga mediciner. Den behandlande ögonläkaren, mikrobiologen och patienterna kommer att maskeras till läkemedlet genom att använda liknande flaskor. En grupp kommer att få 1 % voriconazol ögondroppar (Aurolab, Madurai, Indien) + 5 % Natamycin oftalmisk suspension ögondroppar varje timme och den andra gruppen får Vehicle ögondroppar + 5 % Natamycin oftalmisk suspension varje timme (USP 5 % Natamet, M.J. Pharmaceuticals, Mumbai , Indien).

Försökspersonerna kommer att vara inlagda på sjukhus i minst 2 veckor med mediciner som ges av avdelningssköterskan.

Patienterna kommer att följas upp varje vecka efter att de skrivits ut tills fullständig upplösning noteras.

FOTOGRAFERING AV SLIT-LAMPA Foton med slitslampor kommer att tas med presentationer och veckovisa intervall tills fullständig upplösning.

MIKROBIOLOGISK UNDERSÖKNING Kornealskrapning kommer att samlas in med hjälp av blad nr.15, under topisk anestesi vid spaltlampan enligt vårt institutsprotokoll som beskrivits tidigare. (Ref). Objektglasen kommer att färgas med Gram-färgning och 10 % kaliumhydroxid med 0,1 % calcofluor white våtfäste för direkt mikroskopi. Avskrapning av hornhinnan kommer att inokuleras i följande odlingsmedier: BA, CA, PDA, SDA, BHI, tioglyokollat, NNA. Alla medier kommer att hållas i 2 veckor i händelse av ingen tillväxt innan provet förklaras som sterilt.

Hur ofta och hur kommer de att väljas ut?

Patienter kommer att väljas ut från poliklinisk avdelning och screenas för inträde i studien. Provstorlek på 40 försökspersoner kommer att väljas med 20 försökspersoner i varje åldersgrupp

Hur ofta och hur många kommer att studeras? Provstorlekar på 40 försökspersoner kommer att väljas med 20 försökspersoner i varje åldersgrupp, tills infiltratet är fullständigt upplöst. Uppföljningsbesöken kommer att baseras på kliniskt tillstånd.

Vilken/vilka konsult(er) kommer att ansvara för patienterna? Alla hornhinnekonsulter på LVPEI GMR Varalakshmi campus kommer att ansvara för ämnena.

Normala volontärer - Varifrån ska de rekryteras? Hur många? Inte tillämpbar

Kommer försökspersonerna att vara involverade i något annat experimentellt arbete vid tidpunkten för deras deltagande i studien? Vänligen ge detaljer.

NEJ

Ange de exakta procedurerna och hur ofta försökspersonerna kommer att utsättas för sådana procedurer, t.ex. insamling av urin och avföring, venpunktion, intubation, specialdiet, läkemedel som administreras med doser exklusive radioisotoper eller bestrålning.

Fullständig ögonundersökning Mikrobiologisk bedömning (vid behov, vid screeningbesök) Spaltlampa Fotografi Läkemedelsadministration (5 % Natamycin oftalmisk suspension ögondroppar, 1 % Voriconazole ögondroppar, varje timme, dagligen) Ange eventuella potentiella eller kända faror med de procedurer som anges ovan. Hur tänker utredaren komma över dessa? N/A

Ge alla detaljer om eventuella förfaranden som involverar radioisotoper eller bestrålning. N/A

Vad är utredarens personliga erfarenhet av den föreslagna tekniken? Bra N/A Hur kommer det informerade samtycket att tas och av vem? Samtycket kommer att tas av de deltagande utredarna och deras rådgivare.

Vänligen ange om försökspersonerna ska ersättas för utgifter som uppstått under deltagandet i studien och även om det är övervägt att ge dem en gåva eller symbol av något slag. Ange i så fall det exakta beloppet.

NA

Bifogas protokoll, kopia av patientinformation och samtyckesblankett med ansökan.

Ja

Handlingsplan för rapportering av biverkningar till etikkommittén och andra deltagare i studien.

Etikkommitténs möten hålls varje månad. Biverkningar kommer att registreras i incidentrapportformuläret och även i CRF (klinisk forskningsfil). Informationen kommer att presenteras för fakultetsmedlemmen som ingår i EC och kommer att presenteras för EC vid nästa möte.

Resultatmått: Fullständig upplösning av infiltrat vilket resulterar i ärrbildning

All annan information som du vill lämna till etikkommittén. Nej

Underskrifter från utredarna och medutredarna.

REFERENSER

1. Srinivasan, M., Svampkeratit. Curr Opin Ophthalmol, 2004. 15(4): sid. 321-7.
2. Prajna, N.V., et al., Samtidig användning av 5 % natamycin och 2 % ekonazol för hantering av svampkeratit. Cornea, 2004. 23(8): sid. 793-6.
3. Bharathi, M.J., et al., Epidemiologiska egenskaper och laboratoriediagnos av svampkeratit. En treårig studie. Indian J Ophthalmol, 2003. 51(4): sid. 315-21.
4. Chowdhary, A. och K. Singh, Spektrum av svampkeratit i norra Indien. Cornea, 2005. 24(1): sid. 8-15.
5. Mathews, P.M., et al., Svårighetsgraden av synförlust interagerar med ordspecifika egenskaper för att påverka högljudd läsning vid glaukom. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2015. 56(3): sid. 1537-45.
6. Finger, R.P., et al., Effekten av svårighetsgraden av synförlust på synspecifik funktion i en tysk öppenvårdspopulation - en observationsstudie. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2011. 249(8): sid. 1245-53.
7. Qian, Y., et al., Depression och visuell funktion hos patienter med okulär inflammatorisk sjukdom. Am J Ophthalmol, 2012. 153(2): sid. 370-378 e2.
8. Prajna, N.V., et al., En randomiserad klinisk studie som jämför 2 % ekonazol och 5 % natamycin för behandling av svampkeratit. Br J Ophthalmol, 2003. 87(10): sid. 1235-7.
9. Sharma, S., et al., Omvärdering av topisk 1% voriconazol och 5% natamycin vid behandling av svampkeratit i en randomiserad studie. Br J Ophthalmol, 2015. 99(9): sid. 1190-5.
10. Whitcher, J.P., M. Srinivasan och M.P. Upadhyay, Corneal blindness: a global perspective. Bull World Health Organ, 2001. 79(3): sid. 214-21.
11. Manzouri, B., G.C. Vafidis och R.K. Wyse, Farmakoterapi av svampinfektioner i ögonen. Expert Opin Pharmacother, 2001. 2(11): sid. 1849-57.
12. O'Day, D.M., Val av lämplig antimykotisk terapi. Cornea, 1987. 6(4): sid. 238-45.
13. Kalavathy, C.M., et al., Jämförelse av topikal itrakonazol 1% med topisk natamycin 5% för behandling av filamentös svampkeratit. Cornea, 2005. 24(4): sid. 449-52.
14. Liang, Q.F., et al., Effekt av topisk applicering av terbinafin på svampkeratit. Chin Med J (eng), 2009. 122(16): sid. 1884-8.
15. Rose-Nussbaumer, J., et al., Riskfaktorer för nedsatt synrelaterad funktion i Mycotic Ulcer Treatment Trial: en randomiserad studie som jämför natamycin med voriconazol. Br J Ophthalmol, 2015.
16. Prajna, N.V., et al., The mycotic ulcus treatment trial: en randomiserad studie som jämför natamycin vs voriconazol. JAMA Ophthalmol, 2013. 131(4): sid. 422-9.
17. Kofla, G. och M. Ruhnke, Voriconazole: granskning av ett brett spektrum av triazol-svampmedel. Expert Opin Pharmacother, 2005. 6(7): sid. 1215-29.
18. Komadina, T.G., et al., Behandling av Aspergillus fumigatus keratit hos kaniner med oral och topisk ketokonazol. Am J Ophthalmol, 1985. 99(4): sid. 476-9.
19. Creti, A., et al., Voriconazole curative treatment for Acremonium species keratit utvecklad hos en patient med samtidig Staphylococcus aureus corneal infektion: en fallrapport. In Vivo, 2006. 20(1): sid. 169-71.
20. Ozbek, Z., et al., Voriconazole i hanteringen av Alternaria keratit. Cornea, 2006. 25(2): sid. 242-4.
21. Bernal, M.D., et al., Utbrott av Fusarium-keratit hos bärare av mjuka kontaktlinser i San Francisco. Arch Oftalmol, 2006. 124(7): sid. 1051-3.
22. Klont, R.R., et al., Framgångsrik behandling av Fusariumkeratit med hornhinnetransplantation och topisk och systemisk vorikonazol. Clin Infect Dis, 2005. 40(12): sid. e110-2.
23. Dupuis, A., et al., Beredning och stabilitet av vorikonazol-ögondroppslösning. Antimicrob Agents Chemother, 2009. 53(2): sid. 798-9.
24. Hariprasad, S.M., et al., Voriconazole vid behandling av svampinfektioner i ögonen: en översikt av aktuell litteratur. Br J Ophthalmol, 2008. 92(7): sid. 871-8.
25. Thiel, M.A., et al., Voriconazole-koncentration i human vattenhaltig humor och plasma under topisk eller kombinerad topisk och systemisk administrering för svampkeratit. Antimicrob Agents Chemother, 2007. 51(1): sid. 239-44.
26. Prajna, N.V., et al., Jämförelse av natamycin och vorikonazol för behandling av svampkeratit. Arch Oftalmol, 2010. 128(6): sid. 672-8.
27. FlorCruz, N.V. och J.R. Evans, Medical interventions for fungal keratit. Cochrane Database Syst Rev, 2015. 4: sid. CD004241.
28. Lalitha, P., et al., Riskfaktorer för behandlingsresultat vid svampkeratit. Oftalmologi, 2006. 113(4): sid. 526-30.
29. Lee, S.J., J.J. Lee och S.D. Kim, Topisk och oral vorikonazol vid behandling av svampkeratit. Koreanska J Ophthalmol, 2009. 23(1): sid. 46-8.
30. Bunya, V.Y., et al., Topisk och oral vorikonazol vid behandling av svampkeratit. Am J Ophthalmol, 2007. 143(1): sid. 151-3.
31. O'Shaughnessy, E.M., et al., Antifungala interaktioner inom trippelkombinationen av amfotericin B, caspofungin och voriconazol mot Aspergillus-arter. J Antimicrob Chemother, 2006. 58(6): sid. 1168-76.

EFFEKTBERÄKNING:

α = signifikansnivå(0,05)

1-β = testets styrka (80%) σ = standardavvikelse (9%, antagen) ε= kliniskt betydelsefull skillnad (5%, antagen) Total provstorlek 50 + 10% förlorad att följa(5)=55 Det erforderliga provstorlek för att uppnå en 80 % kraft vid 5 % signifikansnivå för att upptäcka kliniskt meningsfull skillnad (antag att en skillnad på 5 % i läkning anses vara en kliniskt meningsfull skillnad) med antagandet att standardavvikelsen är 9 %, är 55 för varje grupp (Gr1 Nata + placebo=55, Gr2 Nata + Vori =55).

Statistiskt test som ska användas för att analysera resultaten: Exploratorisk dataanalys (EDA), ANOVA, T-test, linjära Mixed Effect-modeller.