Methyl-qPCR: 동종 조혈 줄기 세포 이식 중 Epstein-Barr 바이러스 관련 림프 증식에 대한 새로운 예측 마커 (EBVALLO)
과학적 맥락
Epstein-Barr 바이러스는 다발성 림프종의 병인에서 인과적 역할을 합니다. 이식 후 림프증식성 질환(PTLD)은 가장 빈번한 EBV 유발 증식입니다. 동종 줄기 세포 이식 후 PTLD는 발생률이 5% 미만이지만 확립된 위험 요인이 있는 환자에서 최대 10-20%까지 증가할 수 있습니다. EBV-DNA혈증은 EBV-PTLD를 예측하며 전혈에서 qPCR을 사용하여 일상적으로 수행됩니다. 항-CD20 항체를 이용한 선제적 치료 전략은 환자가 정의된 EBV-DNA혈증 역치 이상일 때 사용됩니다. 이 접근법은 EBV 유발 림프증식(잠복 주기) 및/또는 복제 바이러스(복제 주기)를 구별하지 않기 때문에 제한적입니다.
후생유전학적 변형은 잠복성 유전자 발현에서 용균성 유전자 발현으로의 전환을 조절하는 데 중심적인 역할을 합니다. 특정 DNA 변형은 바이러스 감염 상태(잠복성 vs 용해성)와 관련된 EBV 게놈에 대한 분자 서명으로 간주될 수 있습니다. 따라서 이러한 서명은 생체 내 바이러스 감염 상태를 특성화하는 강력한 도구로 구상될 수 있습니다.
프로젝트 설명 우리의 주요 목표는 EBV 게놈의 후생유전학적 변형을 분석하여 동종 줄기세포 이식 조혈모세포이식 후 높은 EBV-DNA혈증을 나타내는 환자의 EBV 용해 및 EBV 잠복 게놈(증식 세포)의 각각의 백분율을 추정하는 것입니다. 특정 사이트. 우리의 두 번째 목표는 i) 각각의 "잠재성 대 용해성 EBV" 프로필과 관련된 위험 요인을 결정하고 ii) "잠재성 대 용해성 EBV" 프로필을 리툭시맙 주입에 대한 반응 및 환자 결과와 연관시키는 것입니다.
이를 위해 후향적 연구(n=80)와 전향적 연구(추정 n=58)를 수립한다. 이 프로젝트의 다른 단계는 다음과 같습니다.
- 후생유전학적 변형을 연구하기 위해. 실험실은 잠복 게놈과 용균 게놈을 구별하기 위한 새로운 접근법을 개발하고 있습니다.
- 바이러스의 잠재성 또는 용해 단계에 특정한 다양한 EBV 전사체의 RT-PCR에 의한 정량 분석을 실현하기 위해 이 방법은 RNA 무결성을 보존하는 조건 하에서 EBV 바이러스 부하가 높은 환자 혈액 샘플에서 추출한 RNA에 적용됩니다. 결과는 HSCT 환자의 전향적 코호트(n=58)(Saint-Antoine 병원 및 La Pitié-Salpêtrière 병원)에서 검증됩니다.
- 혈장, 타액 및 총 혈액 샘플의 EBV 게놈을 현재의 일상적인 절차로 정량 분석하기 위해 총 혈액 샘플 외에도 유리 바이러스 입자가 EBV 재활성화 시 이러한 생물학적 유체에 축적되는 것으로 알려져 있기 때문에 혈장 및 타액을 수집합니다. 이러한 샘플은 인간 샘플에서 EBV를 정량화하기 위해 의료 바이러스학 실험실에서 일상적으로 사용되는 정규화된 절차로 처리됩니다.
기대 결과 EBV 게놈의 후생유전학적 변형 연구를 위한 간단한 방법을 확립함으로써 높은 EBV 바이러스 부하의 중요성과 조혈모세포이식 후 PTLD의 병태생리학을 이해할 수 있을 것으로 기대합니다. 우리는 조혈모세포이식 환자의 잠복/용해 프로필을 구별하고 PTLD 발생에 대한 각각의 위험을 연관시키는 것을 목표로 합니다. 증가된 바이러스 부하 및 PTLD에 직면할 때 HSCT 후 설정에서 후생유전학적 EBV 프로필을 설정하면 HSCT 후 EBV 상태를 결정하는 생물학적 메커니즘에 대한 이해가 향상됩니다. 이것은 주요 의료 및 경제 문제를 개선해야 합니다. 이러한 결과는 주요 치료법을 가질 수 있습니다.
연구 개요
상세 설명
연구 기간:
총 연구 기간: 37개월 모집 기간: 24개월 각 환자의 참여 기간: 13개월
포함 기준:
후향적 연구: 2010-2015년 사이에 Saint-Antoine 병원에서 조혈모세포이식(HSCT)을 받은 환자는 높은 수준의 EBV-DNA혈증(3.3 log copies/mL 이상)에 대해 리툭시맙으로 치료를 받았습니다.
전향적 연구: 2016-2017년에 Saint-Antoine 병원과 la Pitié-Salpêtrière에서 조혈모세포이식을 받은 환자, 고수준 EBV-DNA혈증(10,000c/mL 이상)에 대해 리툭시맙으로 치료받은 환자, 및/또는 이식 후 림프증식성 질환이 있는 환자 (PTLD) Epstein-Barr 바이러스(EBV) 바이러스 부하가 높은 동종 조혈 줄기 세포 이식(allo-HSCT) 환자
연구 종점:
1차 종점(1차 목표에 연결됨) EBV 바이러스 부하가 높은(3.3 log copies/ml 이상) 조혈모세포 이식 환자 코호트에서 EBV 게놈의 특정 부위의 메틸화 수준으로 정의되는 잠재성 대 복제 EBV 프로파일의 각각의 백분율 리툭시맙 당 치료 시작 전. 메틸화 지수는 환자 혈액 샘플에서 수행된 메틸-qPCR의 "주기 임계값"의 각각의 차이로부터 계산됩니다. 2차 종점(2차 목표에 연결됨)
- EBV q-PCR 결과에 따른 환자의 특성
메틸-qPCR에 의해 정의된 EBV 프로파일에 따른 환자의 결과:
- 최대 4회 주입 후 Rituximab 주입에 대한 반응(EBV DNA-혈증 < 3.3 log copies/mL)
- 재발 없는 생존으로 정의된 12개월째 무병 생존(DFS)
- 12개월 전체 생존(OS)
- 12개월째 재발률(RI)
- 12개월 시점의 비재발 사망률(NRM)
- 12개월 이내의 조혈모세포 이식 후 감염 수
통계 분석 :
잠복유전체와 용균유전체의 특성 비교는 연속변수에 적합한 경우 모수(Student t-test) 또는 비모수(Mann Whitney test), 정성적 변수에 대한 카이제곱 검정을 사용하여 수행됩니다.
"용해성 EBV" 프로필과 관련된 위험 요인을 결정하기 위한 다변량 분석은 로지스틱 회귀를 사용하여 수행됩니다.
- "잠복성 대 용균성 EBV" 프로파일"과 리툭시맙 주입에 대한 반응 사이의 상관관계는 모델에서 리툭시맙에 대한 반응과 잠재적으로 관련된 모든 다른 요인을 포함하는 로지스틱 회귀를 사용하여 수행될 것입니다. OS 및 DFS는 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 추정됩니다. RI 및 NRM의 누적 발생률은 포함 날짜부터 재발 또는 관해 중 사망 날짜까지 각각 계산되며 다른 이벤트는 경쟁 위험이 됩니다. 사망 또는 진행은 급성 GVHD의 발병률을 추정하기 위한 경쟁 이벤트로 간주됩니다. 생존 종점에 대한 다변량 분석은 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 수행됩니다. 유형 I 오류율은 이벤트 결과까지의 시간과 관련된 요인을 결정하기 위해 0.05로 고정됩니다. 모든 통계 분석은 R 소프트웨어 패키지(R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)로 수행됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Paris, 프랑스, 75012
- Service d'Hematologie Clinique
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
후향적 연구:
- Saint-Antoine 병원에서 조혈모세포이식을 받은 환자,
- 2010-2015년 사이,
- 높은 수준의 EBV-DNA혈증(3.3 log copies/mL 이상)에 대해 rituximab으로 치료했습니다.
전향적 연구:
- Saint-Antoine 병원과 la Pitié-Salpêtrière에서 조혈모세포이식을 받은 환자,
- 2017-2018년,
- 높은 수준의 EBV-DNA혈증(10,000c/mL 이상)에 대해 리툭시맵으로 치료,
- 및/또는 이식 후 림프증식성 질환(PTLD)이 있음
제외 기준:
- 정보에 입각한 동의서 서명 거부
- 사회 보장 시스템의 비수혜자 환자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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다른: EBV+ 동종이식 집단
후향적 연구(n=80) : 2010-2015년 사이에 Saint-Antoine 병원에서 조혈모세포이식을 받은 환자로, 높은 수준의 EBV-DNA혈증(3.3 log copies/mL 이상)으로 rituximab으로 치료를 받았습니다. 전향적 연구(n=58) : 2016-2017년에 Saint-Antoine 병원과 la Pitié-Salpêtrière에서 조혈모세포이식을 받은 환자 중 고수준 EBV-DNA혈증(10,000c/mL 초과)에 대해 리툭시맙으로 치료받은 환자, 및/또는 이식 후 림프증식성 질환(PTLD) 관련 집단 |
D0에서:
D8: 혈액 샘플 그 결과는 역전사-정량적 PCR(RT-qPCR)에 의한 바이러스의 잠복기 또는 복제기에 특이적인 EBV 전사체의 분석 및 타액 내 자유 바이러스의 검출과 비교될 것입니다. 바이러스 재활성화 |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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잠재 대 복제 EBV 프로파일의 각각의 백분율
기간: 12 개월
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리툭시맙 당 치료 시작 전에 높은 EBV 바이러스 부하(10,000c/ml 이상)를 갖는 조혈모세포이식 환자 집단에서 EBV 게놈의 후생유전학적 변형으로 정의됩니다.
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12 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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EBV 결과에 따른 환자의 특성
기간: 12 개월
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바이러스 부하가 높은 allo-HSCT에서 잠복성 대 복제 EBV 프로파일과 관련된 위험 요소를 결정합니다.
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12 개월
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EBV 프로파일에 따른 환자의 결과
기간: 12 개월
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- Rituximab 주입에 대한 반응(EBV DNA-혈증 < 최대 4회 주입 후 3 log copies/mL)
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12 개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Eolia Brissot, Associate Professor, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- NI15023
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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