진행성 악성 종양이 있는 피험자에서 항 PD-1 단클론 항체의 안전성, 내약성 및 약동학
진행성 악성 종양 대상자에서 TAB001의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하기 위한 1상, 다기관, 공개 라벨 연구
1차 목표는 다양한 진행성 악성 종양이 있는 피험자에서 토리팔리맙의 안전성과 내약성을 평가하고 권장되는 2상 용량을 평가하는 것입니다.
2차 목적은 1) 토리팔리맙의 약동학(PK) 프로필을 설명하고, 2) 토리팔리맙의 항종양 활성을 평가하고; 3) 토리팔리맙의 면역원성을 결정하고; 4) 전체 생존을 평가한다.
탐색 목적은 1) 토리팔리맙의 활성과 상관관계가 있을 수 있는 바이오마커를 평가하고, 2) 표적 수용체인 PD-1(programd cell death 1)에 대한 토리팔리맙의 약력학적 효과와 면역 체계에 대한 영향을 평가하는 것입니다. 3) TAB001 치료에 대한 적절한 피험자를 선택하는 데 도움이 될 수 있는 바이오마커로서 PD-L1 및 추가 탐색 마커의 유용성을 평가하고, 4) TAB001 치료에 대한 반응과 관련된 추가 바이오마커를 식별합니다.
연구 개요
상세 설명
개요: 이것은 PD-1(Programmed Death -1)을 표적으로 하는 인간화 단일클론 IgG4 항체인 TAB001에 대한 1상, 다기관, 오픈 라벨, 용량 증량 연구입니다. 진행성 악성종양을 가진 최대 258명의 피험자가 연구에 등록할 것으로 추정됩니다. 피험자는 표준 요법에 불응하거나 표준 요법이 존재하지 않는 진행성 고형 악성 종양을 가지고 있어야 합니다.
이 연구는 2 부분으로 구성됩니다. 파트 A에는 이전에 암에 대한 면역요법을 받지 않은 최대 18명의 피험자가 등록됩니다. 세 가지 용량 수준이 계획되어 있으며 다음을 포함합니다: 80, 240 및 480mg/용량. 파트 A는 용량 수준(코호트)당 3명 또는 6명의 피험자가 있는 전통적인 3+3 디자인이 될 것이며 추가 투여를 방해하는 용량 제한 독성(DLT)이 없는 경우 14일마다 할당된 용량을 투여받습니다. 피험자는 연구 등록 순서대로 용량 수준에 배정됩니다.
3명의 피험자의 코호트에서 DLT가 발생하지 않으면, 3명의 피험자의 새로운 코호트가 다음으로 더 높은 용량 수준으로 치료될 것입니다. 용량 수준에서 3명의 대상자 중 1명이 DLT를 경험하는 경우, 해당 용량 수준은 6명의 대상자로 확장됩니다. 6명의 피험자 중 1명만이 DLT를 갖는 경우, 3명의 피험자의 다음 코호트는 다음으로 더 높은 용량 수준으로 치료될 것입니다. 코호트 내에서 2개 이상의 DLT가 발생하면 해당 용량 수준은 최대 허용 용량(MTD)보다 높을 것이며 이전의 낮은 허용 용량 수준은 MTD로 간주됩니다.
파트 B에는 최대 240명의 피험자가 등록됩니다. 고형 종양에는 식도 및 위 암종, 비인두 암종, 간세포 암종 육종, 연조직 육종(평활근육종 제외) 및 연골육종 둘 다, 또는 후원자의 동의가 있는 경우, 또는 적어도 전이성 환경에서 한 줄의 치료.
종양 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST v1.1) 및 고형 종양의 면역 관련 반응 평가 기준(irRECIST)을 사용하여 평가됩니다.
확인된 질병 진행 및 견딜 수 없는 독성이 없는 경우, 피험자는 파트 A에서 14일마다 또는 파트 B에서 21일마다 TAB001 투여를 계속할 수 있습니다.
용량 및 투여 TAB001 용량은 파트 A에서 80, 240 및 480mg이고 파트 B에서 240mg입니다. TAB001은 60분 i.v. 최초 2회 용량에 대한 주입 및 조사자의 재량에 따라 후속 주입에서 30분으로 감소될 수 있습니다.
안전성 평가 안전성 평가는 활력 징후 측정, 임상 실험실 검사, ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태 평가, 진단 영상, 신체 검사, 심전도, 부작용 발생률 및 심각도에 의해 결정됩니다.
안전성에는 면역 안전성 및 면역원성에 대한 평가도 포함됩니다. 피부염 및 결장염, 포도막염 또는 기타 면역 관련 부작용(irAE)과 같은 강화된 T 세포 활성화에 뒤따를 수 있는 부작용에 특별한 주의를 기울일 것입니다.
irAE는 약물 노출과 연관되고 병인이 알려지지 않았으며 면역 매개 메커니즘과 일치하는 모든 기관의 임상적으로 유의한 부작용입니다.
효능 평가에는 전체 반응, 질병 제어, 반응 기간, 무진행 생존 및 전체 생존이 포함됩니다.
약동학 평가 약동학 매개변수에는 AUC, Cmax, CL, Vd 및 t½z가 포함됩니다.
통계적 방법 이 연구의 표본 크기는 전력 분석에서 결정되지 않습니다. 파트 A에서는 용량 증량 및 안전성 평가 요구 사항에 대한 3+3 설계를 기반으로 합니다.
기술 통계에는 다음이 포함됩니다. 평균, 표준 편차, 중앙값, 연속 변수의 최소값 및 최대값; 범주형 변수의 빈도 및 백분율.
효능 매개변수는 기술 통계를 사용하여 요약됩니다. 모든 안전성 및 약동학 매개변수는 기술 통계를 사용하여 요약됩니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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California
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Santa Monica, California, 미국, 90404
- Sarcoma Oncology Research Center
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Colorado
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Aurora, Colorado, 미국, 80045
- University of Colorado Denver
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Florida
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Miami, Florida, 미국, 33136
- University of Miami Hospital Sylvester Comprehensive Cancer Center
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Sarasota, Florida, 미국, 34238
- Florida Cancer Specialists
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Maryland
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Baltimore, Maryland, 미국, 21231
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center
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Baltimore, Maryland, 미국, 21201
- University of Maryland Marlene and Stewart Greenebaum Comprehensive Cancer Center
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Michigan
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Detroit, Michigan, 미국, 48201
- Karmanos Cancer Institute
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, 미국, 55901
- Mayo Clinic-Rochester
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North Carolina
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Huntersville, North Carolina, 미국, 28078
- Carolina Biooncology Institute
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Ohio
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Cleveland, Ohio, 미국, 44101
- University Hospitals Seidman Cancer Center
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Rhode Island
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Providence, Rhode Island, 미국, 02906
- Rhode Island Hospital
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, 미국, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
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Nashville, Tennessee, 미국, 37203
- Sarah Cannon Research Institute
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Texas
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Houston, Texas, 미국, 77030
- MD Anderson Cancer Center
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 1. 사전 동의서에 기꺼이 서명합니다.
- 2. 파트 A는 전이성 설정에서 종양 유형에 대한 모든 표준 전신 치료 옵션에서 진행되었거나 내약성이 없는 조직학적 또는 세포학적으로 기록된 불치 또는 전이성 고형 종양이 있어야 합니다. 그러한 표준 시스템 옵션이 존재하지 않습니다.
3. 파트 B는 식도 또는 위 암종, 비인두 암종(NPC), 간세포 암종(HCC), 두 연조직 육종(평활근육종 제외), 연골육종에 대해 조직학적 또는 세포학적으로 문서화된 진단이 있거나 후원자의 동의가 있어야 합니다. 완치 목적의 최종 국소 요법을 받을 수 없는 진행성 국소 진행성 또는 전이성 질환이 있는 전이성 설정에서 각각의 종양 유형에 대해 최소 한 라인의 표준 전신 요법을 받은 기타 종양. MSI-H/dMMR 종양이 있는 환자는 등록할 수 있습니다.
- NPC가 있는 피험자는 진행성/전이성 질환에 대한 이전 치료의 일부로 백금 기반 조합을 받았거나 내약성이 없어야 합니다.
- 연조직 육종 및 연골육종이 있는 피험자는 이전 6개월 이내에 진행의 방사선학적 증거가 있어야 하고 최소 1회 이상의 전신 요법을 받았어야 합니다.
- 식도암 환자는 진행성/전이성 질환에 대한 이전 요법의 일부로 백금 기반 조합을 받았거나 내약성이 없어야 합니다.
- 위암이 있는 피험자는 진행성/전이성 질환에 대한 이전 요법의 일부로 플루오로피리미딘-백금 조합을 받았거나 내약성이 없어야 합니다.
- HCC가 있는 피험자는 진행성 전이성 질환에 대한 이전 치료의 일부로 소라페닙을 받았거나(또는 내약성이 없었음) 해야 합니다.
- 4. RECIST v1.1 및 irRECIST에 따른 측정 가능한 질병;
- 5. 0 또는 1의 ECOG 수행 상태;
- 6. 적절한 장기 및 골수 기능;
- 7. 생검 샘플에 대한 동의 제공 의사;
- 8. 가임기 여성의 경우 스크리닝 시점부터 마지막 토리팔리맙 투여 후 90일까지 효과적인 피임법을 사용하십시오.
제외 기준:
- 1. 관찰(비개입) 임상 연구 또는 중재 연구의 추적 기간이 아닌 다른 임상 연구에 동시 등록;
- 2. 암 치료를 위한 동시 화학 요법, 방사선 요법, 면역 요법 또는 생물학적 요법. 암과 관련되지 않은 상태에 대한 호르몬의 동시 사용은 허용됩니다(예: 당뇨병에 대한 인슐린 및 호르몬 대체 요법). 완화 의도를 위한 고립된 병변의 국소 치료가 허용됩니다.
- 3. 토리팔리맙의 첫 투여 전 4주 이내에 조사용 항암 요법을 받은 경우;
- 4. 토리팔리맙의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 면역억제 약물을 현재 사용 중이거나 이전에 사용(단, 비강내 및 흡입용 코르티코스테로이드 또는 프레드니손 10mg/일 또는 등가물을 초과하지 않는 전신 코르티코스테로이드 제외);
- 5. 파트 A: 백신을 제외한 다른 항-CTLA-4, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체와 같은(단, 이에 국한되지 않음) 면역요법에 대한 사전 노출. 파트 B: 이전 면역요법 노출의 제외는 항-PD-1, 항-PD-L1 또는 항-PD-L2로 제한됩니다.
- 6. 이전의 동종 골수 이식 또는 이전의 고형 장기 이식;
- 7. 토리팔리맙의 첫 투여 전 4주 이내에 대수술을 받았거나 이전 수술에서 아직 회복 중이거나;
- 8. 탈모증을 제외하고 기준선, 등급 0 또는 1, 또는 포함/제외 기준에서 지시된 수준으로 해결되지 않은 것으로 정의된 이전 항암 요법으로부터 해결되지 않은 독성;
- 9. 지난 2년 이내에 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 질환. 지난 2년 이내에 전신 치료가 필요하지 않은 백반증, 그레이브스병 또는 건선이 있는 피험자는 제외되지 않습니다.
- 10. 알려진 결핵 병력;
- 11. 인간면역결핍바이러스(HIV) 양성, B형 간염 또는 C형 간염 양성으로 알려진 자
- 12. 활성 또는 이전에 기록된 염증성 장 질환(예: 크론병, 궤양성 대장염);
- 13. 원발성 면역결핍의 병력;
- 14. 진행 중이거나 활동성 감염, NYHA 기능 분류 ≥3에 따른 증상이 있는 울혈성 심부전, 통제되지 않는 고혈압, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 활동성 소화성 궤양 질환 또는 위염 또는 정신 질환/ 연구 요건의 준수를 제한하거나, 토리팔리맙으로부터 부작용 발생 위험을 실질적으로 증가시키거나, 피험자가 서면 동의를 제공할 수 있는 능력을 손상시키는 사회적 상황;
- 15. 수술, 방사선 및/또는 코르티코스테로이드를 포함하되 이에 국한되지 않는 동시 치료가 필요한 증상이 있거나 치료되지 않은 중추신경계 전이. 이전에 치료받은 뇌 전이가 있는 피험자는 연구 시작 전 최소 4주 동안 임상적으로 안정적이고 새롭거나 확대되는 전이의 증거가 없으며 스테로이드를 사용하지 않는 경우 참여할 수 있습니다.
- 16. 연구 시작 전 30일 이내 또는 토리팔리맙 투여 후 4주 이내에 약독화 생백신 접종을 받은 자;
- 17. 임신 또는 수유 중인 여성.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 파트 A
순차적 용량 증량(3+3)
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파트 A: 14일마다 80, 240 및 480mg IV.
다른 이름들:
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실험적: 파트 B
적응증별 용량 코호트: 식도암, 위암/GEJ, 담도암, 연조직 육종(평활근육종 제외) 또는 연골육종, 신경내분비암 및 기타 종양(비인두암(NPC), 간세포암종(HCC), MSI-H 포함) /dMMR 종양).
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파트 B: 3주마다 240mg IV
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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CTCAE v4.0에서 평가한 치료 관련 부작용이 있는 참가자 수
기간: 연구 완료를 통해 예상 기간은 약 2년입니다.
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CTCAE v4.0에 의해 평가된 대로 토리팔리맙군에서 치료 관련 부작용의 수를 평가합니다.
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연구 완료를 통해 예상 기간은 약 2년입니다.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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객관적 반응률(ORR)
기간: 연구 완료까지 8주마다(파트 A) 또는 9주마다(파트 B), 예상 기간은 2년입니다.
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토리팔리맙의 치료 효과는 객관적인 반응률을 확인하기 위해 RECIST 1.1을 사용하여 평가되었습니다. ORR은 CR 또는 PR의 BOR을 달성한 피험자의 수를 치료받은 피험자의 수로 나누어 정의하고 분석했습니다. 최소한 한 번 이상의 기준선 이후 방사선학적 평가가 없는 피험자는 무반응자로 취급되었습니다. ORR은 파트 A에서는 용량 코호트, 파트 B에서는 종양 유형별로 95% 신뢰 구간으로 제시되었습니다. |
연구 완료까지 8주마다(파트 A) 또는 9주마다(파트 B), 예상 기간은 2년입니다.
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질병 통제율(DCR)
기간: 연구 완료까지 8주마다(파트 A) 또는 9주마다(파트 B), 예상 기간은 2년입니다.
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토리팔리맙의 치료 효과는 객관적인 반응률을 확인하기 위해 RECIST 1.1을 사용하여 평가되었습니다. ORR은 CR, PR 또는 SD의 BOR을 달성한 피험자의 수를 치료받은 피험자의 수로 나누어 정의하고 분석했습니다. 최소한 한 번 이상의 기준선 이후 방사선학적 평가가 없는 피험자는 무반응자로 취급되었습니다. DCR은 파트 A의 용량 코호트와 파트 B의 종양 유형으로 95% 신뢰 구간으로 제시되었습니다. |
연구 완료까지 8주마다(파트 A) 또는 9주마다(파트 B), 예상 기간은 2년입니다.
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무진행 생존(PFS)
기간: 연구 완료까지 8주마다(파트 A) 또는 9주마다(파트 B), 예상 기간은 2년입니다.
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토리팔리맙의 치료 효과는 RECIST 1.1을 사용하여 무진행 생존 기간을 평가했습니다.
PFS는 토리팔리맙의 첫 번째 투여부터 첫 번째 PD 또는 어떤 원인으로 인한 사망(둘 중 먼저 발생한 것)까지의 시간으로 정의되었으며 파트 B에서만 각 코호트에 대해 별도로 분석되었습니다.
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연구 완료까지 8주마다(파트 A) 또는 9주마다(파트 B), 예상 기간은 2년입니다.
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전체 생존(OS)
기간: 연구 완료를 통해 예상 기간은 2년입니다.
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토리팔리맙의 치료 효과는 파트 B의 종양 유형별 전체 생존(OS) 분석을 결정하기 위해 RECIST 1.1을 사용하여 평가되었습니다. OS는 토리팔리맙의 첫 번째 투여일부터 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의되었습니다.
종점에 도달하지 못한 피험자의 OS 시간은 마지막으로 알려진 생존 날짜에 검열되었습니다.
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연구 완료를 통해 예상 기간은 2년입니다.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Sheng Yao, PhD, TopAlliance Biosciences, Inc.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
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