Sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af et anti-PD-1 monoklonalt antistof hos forsøgspersoner med avancerede maligniteter
En fase 1, multicenter, åben-label undersøgelse til evaluering af sikkerheden, tolerabiliteten og farmakokinetikken af TAB001 hos forsøgspersoner med avancerede maligniteter
Det primære formål er at vurdere sikkerheden og tolerabiliteten af Toripalimab hos personer med forskellige fremskredne maligniteter og at evaluere den anbefalede fase 2-dosis.
De sekundære mål er at: 1) beskrive den farmakokinetiske (PK) profil af Toripalimab, 2) evaluere antitumoraktivitet af Toripalimab; 3) bestemme immunogeniciteten af Toripalimab; 4) evaluere den samlede overlevelse.
De eksplorative mål er at: 1) evaluere biomarkører, der kan korrelere med aktiviteten af Toripalimab, 2) evaluere farmakodynamiske effekter af Toripalimab på dets målreceptor, programmeret celledød 1 (PD-1), samt effekter på immunsystemet. 3) evaluere anvendeligheden af PD-L1 og yderligere udforskende markører som biomarkører, der kan hjælpe med udvælgelse af passende individer til TAB001-terapi, og 4) identifikation af yderligere biomarkører, der korrelerer med respons på behandling med TAB001.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
OVERSIGT: Dette er et fase 1, multicenter, åbent, dosis-eskaleringsstudie af TAB001, et humaniseret monoklonalt IgG4-antistof rettet mod programmeret død -1 (PD-1). Det anslås, at op til 258 forsøgspersoner med fremskredne maligniteter vil blive indskrevet i undersøgelsen. Forsøgspersoner skal have en fremskreden solid malignitet, der er modstandsdygtig over for standardbehandling, eller for hvilken der ikke findes standardterapi.
Studiet har 2 dele. I del A vil op til 18 forsøgspersoner blive indskrevet, som ikke har modtaget forudgående immunterapi for deres kræftsygdom. Der er planlagt tre dosisniveauer og omfatter: 80, 240 og 480 mg/dosis. Del A vil være det traditionelle 3 + 3 design med 3 eller 6 forsøgspersoner pr. dosisniveau (kohorte) og vil modtage deres tildelte dosis hver 14. dag i fravær af en dosisbegrænsende toksicitet (DLT), der ville forhindre yderligere dosering. Forsøgspersoner vil blive tildelt et dosisniveau i rækkefølgen af undersøgelsesindtastning.
Hvis der ikke forekommer DLT'er i en kohorte på 3 forsøgspersoner, vil en ny kohorte på 3 forsøgspersoner blive behandlet ved det næste højere dosisniveau. Hvis 1 ud af 3 forsøgspersoner i et dosisniveau oplever en DLT, vil dette dosisniveau blive udvidet til 6 individer. Hvis kun 1 af de 6 forsøgspersoner har en DLT, så vil den næste kohorte på 3 forsøgspersoner blive behandlet med det næste højere dosisniveau. Hvis 2 eller flere DLT'er forekommer inden for en kohorte, vil dette dosisniveau være over den maksimalt tolererede dosis (MTD), og det tidligere lavere tolererede dosisniveau vil blive betragtet som MTD.
I del B vil der blive tilmeldt op til 240 fag. Faste tumorer kan omfatte, men vil ikke være begrænset til, esophageal og gastrisk carcinom, nasopharyngeal carcinom, hepatocellulær carcinom sarkom, både bløddelssarkom (eksklusive leiomyosarkom) og chondrosarkom eller med sponsorens samtykke eller i det mindste andre tumorer, der har modtaget én behandlingslinje i metastaserende omgivelser.
Tumorrespons vil blive evalueret ved hjælp af responsevalueringskriterierne i solide tumorer (RECIST v1.1) og de immunrelaterede responsevalueringskriterier i solide tumorer (irRECIST).
I fravær af bekræftet sygdomsprogression og utålelig toksicitet vil forsøgspersoner få lov til at fortsætte TAB001-administration hver 14. dag i del A eller hver 21. dag i del B.
DOSERING OG ADMINISTRATION TAB001 doser er 80, 240 og 480 mg i del A og 240 mg i del B. TAB001 vil blive administreret som en 60-minutters i.v. infusion for de første 2 doser og kan efter investigatorernes skøn nedsættes til 30 minutter ved efterfølgende infusioner.
SIKKERHEDSVURDERINGER Vurdering af sikkerhed vil blive bestemt af målinger af vitale tegn, kliniske laboratorietests, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusevalueringer, diagnostisk billeddannelse, fysiske undersøgelser, elektrokardiogrammer og forekomsten og sværhedsgraden af uønskede hændelser.
Sikkerhed vil også omfatte evalueringer af immunsikkerhed og immunogenicitet. Særlig opmærksomhed vil blive givet til uønskede hændelser, der kan følge forstærket T-celleaktivering, såsom dermatitis og colitis, uveitis eller andre immunrelaterede bivirkninger (irAE'er).
En irAE er en klinisk signifikant bivirkning af ethvert organ, der er forbundet med lægemiddeleksponering, af ukendt ætiologi og er i overensstemmelse med en immunmedieret mekanisme.
EFFEKTEVURERINGER vil omfatte overordnet respons, sygdomskontrol, varighed af respons, progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse.
FARMAKOKINETISKE VURDERINGER Farmakokinetiske parametre omfatter AUC, Cmax, CL, Vd og t½z.
STATISTISKE METODER Prøvestørrelsen for denne undersøgelse er ikke bestemt ud fra effektanalyse. I del A er det baseret på 3+3-designet til dosiseskalering og sikkerhedsevaluering.
Beskrivende statistik vil omfatte: middelværdi, standardafvigelse, median og minimum- og maksimumværdier for kontinuerte variable; frekvenser og procenter for kategoriske variable.
Effektparametrene vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik. Alle sikkerheds- og farmakokinetiske parametre vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
California
-
Santa Monica, California, Forenede Stater, 90404
- Sarcoma Oncology Research Center
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
- University of Colorado Denver
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Forenede Stater, 33136
- University of Miami Hospital Sylvester Comprehensive Cancer Center
-
Sarasota, Florida, Forenede Stater, 34238
- Florida Cancer Specialists
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Forenede Stater, 21231
- Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center
-
Baltimore, Maryland, Forenede Stater, 21201
- University of Maryland Marlene and Stewart Greenebaum Comprehensive Cancer Center
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Forenede Stater, 48201
- Karmanos Cancer Institute
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Forenede Stater, 55901
- Mayo Clinic-Rochester
-
-
North Carolina
-
Huntersville, North Carolina, Forenede Stater, 28078
- Carolina BioOncology Institute
-
-
Ohio
-
Cleveland, Ohio, Forenede Stater, 44101
- University Hospitals Seidman Cancer Center
-
-
Rhode Island
-
Providence, Rhode Island, Forenede Stater, 02906
- Rhode Island Hospital
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Forenede Stater, 37232
- Vanderbilt University Medical Center
-
Nashville, Tennessee, Forenede Stater, 37203
- Sarah Cannon Research Institute
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
- MD Anderson Cancer Center
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- 1. Villig til at underskrive informeret samtykke;
- 2. Del A, skal have en histologisk eller cytologisk dokumenteret, uhelbredelig eller metastatisk solid tumor, der har udviklet sig på eller været intolerant over for alle standard systemiske behandlingsmuligheder for tumortypen i den metastatiske indstilling, eller skal have en tumortype for hvor der ikke findes en sådan standard systemisk mulighed;
3. Del B, skal have en histologisk eller cytologisk dokumenteret diagnose af esophageal eller gastrisk carcinom, nasopharyngeal carcinom (NPC), hepatocellulær carcinom (HCC), både bløddelssarkom (eksklusive leiomyosarkom), chondrosarkom eller med sponsorens aftale, eller andre tumorer, som har modtaget mindst én linje standard systemisk terapi for deres respektive tumortype i metastaserende omgivelser med progressiv lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for definitiv lokal terapi med helbredende hensigt. Patient med MSI-H/dMMR-tumorer er berettiget til at tilmelde sig.
- Personer med NPC skal have modtaget eller været intolerante over for en platinbaseret kombination som en del af deres tidligere behandling for fremskreden/metastatisk sygdom;
- Forsøgspersoner med bløddelssarkom og chondrosarkom skal have radiografisk tegn på progression inden for de foregående 6 måneder og skal have modtaget mindst 1 linje af systemisk terapi;
- Patienter med kræft i spiserøret skal have modtaget eller været intolerante over for en platinbaseret kombination som en del af deres tidligere behandling for fremskreden/metastatisk sygdom;
- Patienter med mavekræft skal have modtaget eller været intolerante over for en kombination af fluoropyrimidin-platin som en del af deres tidligere behandling for fremskreden/metastatisk sygdom;
- Personer med HCC skal have modtaget (eller været intolerante over for) sorafenib som en del af deres tidligere behandling for fremskreden metastatisk sygdom.
- 4. Målbar sygdom pr. RECIST v1.1 og irRECIST;
- 5. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1;
- 6. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion;
- 7. Vilje til at give samtykke til biopsiprøver;
- 8. For kvinder i den fødedygtige alder, brug effektiv prævention fra tidspunktet for screening, dog 90 dage efter sidste dosis af Toripalimab.
Ekskluderingskriterier:
- 1. Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller opfølgningsperioden for et interventionsstudie;
- 2. Enhver samtidig kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller biologisk terapi til cancerbehandling. Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande er acceptabel (f.eks. insulin til diabetes og hormonsubstitutionsterapi). Lokal behandling af isolerede læsioner for palliativ hensigt er acceptabel;
- 3. Modtagelse af enhver forsøgsbehandling mod kræft inden for 4 uger før første dosis af Toripalimab;
- 4. Nuværende brug eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 4 uger før første dosis af Toripalimab, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende;
- 5. Del A: Forudgående eksponering for immunterapi såsom, men ikke begrænset til, andre anti-CTLA-4-, anti-PD-1- eller anti-PD-L1-antistoffer undtagen vacciner. Del B: Udelukkelse af tidligere immunterapieksponering vil være begrænset til anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-PD-L2;
- 6. Forudgående allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation;
- 7. Større operation inden for 4 uger før første dosis af Toripalimab eller stadig ved at komme sig efter tidligere operation;
- 8. Uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerterapi defineret som ikke løst til baseline eller til grad 0 eller 1, eller til niveauer dikteret i inklusions-/eksklusionskriterierne med undtagelse af alopeci;
- 9. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år. Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år, er ikke udelukket;
- 10. Kendt historie med tuberkulose;
- 11. Kendt for at være positiv med human immundefektvirus (HIV), hepatitis B eller hepatitis C positiv;
- 12. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa);
- 13. Anamnese med primær immundefekt;
- 14. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt i henhold til NYHA Functional Classification ≥3, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesår eller gastritis eller psykiatrisk sygdom sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig uønskede hændelser fra Toripalimab eller kompromittere forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke;
- 15. Symptomatiske eller ubehandlede metastaser i centralnervesystemet, der kræver samtidig behandling, inklusive men ikke begrænset til kirurgi, stråling og/eller kortikosteroider. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er klinisk stabile i mindst 4 uger før studiestart, ikke har tegn på nye eller forstørrede metastaser og ikke har steroider;
- 16. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før studiestart eller inden for 4 uger efter modtagelse af Toripalimab;
- 17. Graviditet eller ammende kvinder.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomiseret
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Del A
Sekventiel dosiseskalering (3+3)
|
Del A: 80, 240 og 480 mg IV hver 14. dag.
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: Del B
Indikationsspecifikke dosiskohorter: esophageal cancer, gastrisk cancer/GEJ, galdevejscancer, bløddelssarkom (undtagen Leiomyosarcoma) eller chondrosarcoma, neuroendokrin cancer og andre tumorer (herunder Nasopharyngeal Cancer (NPC), MSI-HCC), Carcin-HCC /dMMR-tumorer).
|
Del B: 240 mg IV hver 3. uge
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal deltagere med behandlingsrelaterede bivirkninger som vurderet af CTCAE v4.0
Tidsramme: Gennem studieafslutning, en estimeret periode på cirka 2 år.
|
At vurdere antallet af behandlingsrelaterede bivirkninger i toripalimab-armen som vurderet af CTCAE v4.0
|
Gennem studieafslutning, en estimeret periode på cirka 2 år.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Objektiv responsrate (ORR)
Tidsramme: Hver 8. uge (Del A) eller hver 9. uge (Del B) gennem studieafslutning, en anslået varighed på 2 år.
|
Behandlingseffekten af Toripalimab blev vurderet ved hjælp af RECIST 1.1 for at bestemme objektiv responsrate. ORR blev defineret og analyseret som antallet af forsøgspersoner, der opnåede BOR af CR eller PR, divideret med antallet af behandlede forsøgspersoner. Forsøgspersoner uden mindst én post-baseline radiologisk vurdering blev behandlet som non-responders. ORR blev præsenteret efter dosiskohorte i del A og tumortype i del B med 95 % konfidensintervaller. |
Hver 8. uge (Del A) eller hver 9. uge (Del B) gennem studieafslutning, en anslået varighed på 2 år.
|
|
Disease Control Rate (DCR)
Tidsramme: Hver 8. uge (Del A) eller hver 9. uge (Del B) gennem studieafslutning, en anslået varighed på 2 år.
|
Behandlingseffekten af Toripalimab blev vurderet ved hjælp af RECIST 1.1 for at bestemme objektiv responsrate. ORR blev defineret og analyseret som antallet af forsøgspersoner, der opnåede BOR af CR, PR eller SD divideret med antallet af behandlede forsøgspersoner. Forsøgspersoner uden mindst én post-baseline radiologisk vurdering blev behandlet som non-responders. DCR blev præsenteret efter dosiskohorte i del A og tumortype i del B med 95 % konfidensintervaller. |
Hver 8. uge (Del A) eller hver 9. uge (Del B) gennem studieafslutning, en anslået varighed på 2 år.
|
|
Progressionsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Hver 8. uge (Del A) eller hver 9. uge (Del B) gennem studieafslutning, en anslået varighed på 2 år.
|
Behandlingseffekten af Toripalimab blev vurderet ved hjælp af RECIST 1.1 for at bestemme progressionsfri overlevelsestid.
PFS blev defineret som tiden fra den første dosis af toripalimab til den første PD eller død på grund af en hvilken som helst årsag, alt efter hvad der indtrådte først og blev analyseret separat for hver kohorte kun i del B,
|
Hver 8. uge (Del A) eller hver 9. uge (Del B) gennem studieafslutning, en anslået varighed på 2 år.
|
|
Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: Gennem studieafslutning, en estimeret varighed på 2 år.
|
Behandlingseffekten af Toripalimab blev vurderet ved hjælp af RECIST 1.1 til at bestemme overordnet overlevelsesanalyse (OS) efter tumortype i del B. OS blev defineret som tiden fra datoen for den første dosis af toripalimab til døden på grund af en hvilken som helst årsag.
OS-tiden for forsøgspersoner, der ikke nåede endepunktet, blev censureret på den sidst kendte levende dato.
|
Gennem studieafslutning, en estimeret varighed på 2 år.
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Studieleder: Sheng Yao, PhD, TopAlliance Biosciences, Inc.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- TAB001-01
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .