폐동맥 고혈압에 대한 아파베탈론: 파일럿 연구 (APPRoAcH-p)
2022년 4월 22일 업데이트: Steeve Provencher
이 제안의 주요 목적은 파괴적인 질병인 폐동맥고혈압(PAH)에 대한 치료법으로서 후생유전학과 DNA 손상 및 BRD4(Bromodomain-Containing Protein 4) 억제의 역할에 대한 연구자의 전임상 연구 결과를 확장하는 것입니다.
BRD4가 질병 진행을 설명하는 PAH의 병리학적 표현형에서 중요한 역할을 하고 BRD4 억제가 여러 동물 모델에서 PAH를 역전시킬 수 있다는 강력한 증거가 있습니다. 흥미롭게도 관상 동맥 질환(CAD)과 대사 증후군은 전 세계 인구에 비해 PAH에서 더 많이 발생하여 이러한 질병 간의 연관성을 시사합니다. 흥미롭게도 BRD4는 석회화 및 리모델링 과정을 유발하고 PAH 및 CAD에서 중요한 지단백질 및 염증 인자의 전사를 조절합니다. 경구로 이용 가능한 BRD4 억제제인 아파베탈론은 현재 안전성이 우수한 임상 개발 단계에 있습니다.
이 단계에서 조사관은 PAH 인구에서 apabetalone을 평가하는 2상 임상 시험의 타당성을 평가하기 위한 파일럿 연구를 제안합니다. 전반적인 가설은 apabetalone을 사용한 BRD4 억제가 PAH에 대한 안전하고 효과적인 치료법이라는 것입니다.
연구 개요
상세 설명
대부분의 파일럿 및 안전 연구와 일치하여 이것은 2개 센터(퀘벡 및 캘거리) 공개 라벨 시험입니다.
4주간의 치료 전 단계를 통해 환자가 약물을 안정적으로 복용하도록 할 수 있습니다.
환자는 16주 동안 아파베탈론 100mg BID 용량을 투여받게 됩니다.
환자는 정기적으로 추적됩니다.
기준선 및 16주차에 심장 카테터 삽입 및 MRI는 폐 혈류역학 및 RV 기능의 변화를 평가합니다.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
7
단계
- 초기 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Alberta
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Calgary, Alberta, 캐나다, T1Y 6J4
- Peter Lougheed Center
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Quebec
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Quebec City, Quebec, 캐나다, G1V 4G5
- IUCPQ-UL
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
18년 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
모두
설명
포함 기준:
- 결합 조직 질환 또는 식욕 부진과 관련된 특발성 또는 유전성 PAH가 있는 성인(18-75세).
평균 PA 압력 ≥25mmHg, 폐동맥 쐐기 압력 ≤15mmHg. 또한 피험자는 다음 혈역학적 기준을 충족해야 합니다.
- PVR >480 dyn.s.cm-5
- 특발성, 유전성 및 약물/독소 유발 PAH(기준선 또는 이전 RHC 동안)에서 필수 음성 혈관반응성 검사.
- 세계보건기구 기능 등급(WHO FC) II 또는 III.
- 보센탄 및/또는 포스포디에스테라제 5형(PDE-5) 억제제 및/또는 프로스타노이드 이외의 엔도텔린 수용체 길항제(ERA)를 포함하여 스크리닝 전 ≥4개월 동안 PAH에 대한 적절하고 안정적인 요법.
- 150-550m를 포함하고 서로 ±15% 이내(후자가 기준 값으로 사용됨)의 6분 도보 테스트 2회.
- 환자는 연구 절차를 이해할 수 있어야 하며 서면 동의서를 제공하여 연구 참여에 동의해야 합니다.
- 가임 환자는 연구 치료제의 첫 번째 투여량을 받기 전 72시간 이내에 혈청 임신 검사(β-hCG)가 음성이어야 합니다.
- 환자는 등록 시점부터 연구 치료제의 마지막 투약 후 3개월까지 폐경 후이거나, >1년 동안 월경이 없거나, 외과적으로 불임이거나, 임신을 예방하기 위해 적절한 피임법을 사용할 의향이 있거나, 임신을 초래할 수 있는 활동을 삼가는 데 동의해야 합니다.
제외 기준:
- HIV 감염, 문맥 고혈압 또는 선천성 심장병과 관련된 PAH.
- 좌심장 질환(WHO PH 그룹 2), 폐 질환 및/또는 저산소증(WHO PH 그룹 3), 만성 혈전색전성 폐 고혈압(WHO PH 그룹 4) 또는 불명확한 다인성 기전(WHO PH 그룹 5)으로 인한 폐고혈압.
- 알려진 또는 의심되는 폐정맥 폐색 질환(PVOD).
- 중증 제한성 폐 질환(예상 총 폐 용량 <60%)
- 중증 폐색성 폐질환(기관지 확장제 사용 후 FEV1/FVC < 60%)
- DLCO <40%
- 수축기 혈압 <90mmHg
- 깨어 있는 환자의 안정시 심박수 <50 BPM 또는 >110 BPM
- 지난 3개월 이내에 임상적으로 불안정한 우심부전 또는 WHO FC IV입니다.
- 스크리닝 후 30일 이내에 연구용 약물을 받은 경우.
- 스크리닝 시 체질량 지수(BMI) <18 또는 >40kg/m2.
- 환자는 연구 치료를 받는 동안 및 연구 치료의 마지막 투여 후 3개월 동안 임신, 수유 중이거나 아이를 임신할 예정이어서는 안 됩니다.
- 운동을 기반으로 한 심폐 재활 프로그램(1일 전 ≤12주 전에 계획 또는 시작됨).
스크리닝 시 박출률이 보존된 심부전에 대한 다음 위험 요소 중 3개 이상 존재:
- BMI >30kg/m2.
- 모든 유형의 당뇨병.
- 본질적인 고혈압.
- 관상 동맥 질환, 즉 다음 중 하나:
나. 안정형 협심증의 병력 ii. 관상동맥의 50% 이상의 협착(관상동맥 조영술에 의함) iii. 심근경색의 병력 iv. 관상동맥 우회로 이식 및/또는 관상동맥 스텐트 삽입의 병력 또는 계획
- 혈전색전증을 나타내는 환기-관류 폐 스캔 또는 폐 혈관 조영술.
다음을 포함한 우심부전 이외의 장기 기능 장애의 증거:
- 크레아티닌 클리어런스 <45 ml/min(Cockroft-Gault 공식 사용).
- 혈청 AST 또는 ALT >3 x ULN.
- 총 빌리루빈 > 1.5 x ULN.
- Childs-Pugh 클래스 B-C 간경변.
- 헤모글로빈 <100g/L.
- 절대 호중구 수 < 1,500/μL .
- 혈소판 < 150,000/μL.
- 수반되는 질병으로 인해 1년 미만의 예상 생존.
- 지난 5년 동안의 암 병력(낮은 등급 및 완전히 해결된 비흑색종 피부암 제외).
- apabetalone의 구성 요소 또는 그 제형의 부형제에 대한 과민증.
금지된 병용 요법:
- 연구 치료제 이외의 모든 연구 약물.
- 체외 데이터 및 임상 노출 데이터에 근거하여 아파베탈론은 사이토크롬 P450 효소 활성의 억제 또는 유도를 통해 임상적으로 유의한 약물 상호작용을 일으킬 가능성이 없는 것으로 간주됩니다. 그럼에도 불구하고 사람의 총 약물 제거율에 대한 대사 제거율의 기여도는 알려져 있지 않으므로 강력한 억제제(케토코나졸, 이트라코나졸, 리토나비르, 인디나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신, 클라리트로마이신 및 넬파나비르) 또는 유도제(페니토인, 리팜피신, 카르바마제핀 및 페노바르비톤, 네비라핀, 모다피닐) CYP3A4의 St John's Wort)는 환자의 안전을 보장하기 위해 apabetalone을 투여받는 모든 환자에 대해 이 연구 동안 사용되어서는 안 됩니다. 또한 보센탄은 LFT에서 5-10%의 위험 또는 가역적 증가와 관련이 있습니다. bosentan 사용자 사이에서 apabetalone 관련 LFT 증가의 위험 증가에 대한 증거는 없지만 bosentan의 사용은 이 연구 동안 금지됩니다.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 상영
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 아파베탈론
16주 동안 100mg BID.
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4주간의 치료 전 단계를 통해 환자가 약물을 안정적으로 복용하도록 할 수 있습니다.
환자는 16주 동안 아파베탈론 100mg BID 용량을 투여받게 됩니다.
환자는 정기적으로 추적됩니다(그림 1).
기준선 및 16주차에 심장 카테터 삽입 및 MRI는 폐 혈류역학 및 RV 기능의 변화를 평가합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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폐혈관 저항(PVR)의 변화, dyn·s·cm-5
기간: 기준선 및 16주 후
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오른쪽 심장 카테터 삽입: PVR 측정은 권장 사항에 따라 참여 센터의 카테터 삽입 실험실에서 표준화된 방식으로 수행됩니다.
인쇄된 파형 사본은 방문 모니터링과 압력 및 계산의 정확성에 대한 문서화를 위해 보관됩니다.
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기준선 및 16주 후
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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평균 폐동맥압(mPAP)의 변화, mmHg
기간: 스크리닝 시 및 16주 후
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폐동맥고혈압(PAH)의 혈역학적 정의는 15mmHg 이하의 폐모세혈관 쐐기압이 존재하는 상태에서 휴식 시 평균 폐동맥압이 25mmHg 이상인 것입니다.
이러한 측정은 오른쪽 심장 카테터 삽입 중에만 정확하게 수행할 수 있습니다.
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스크리닝 시 및 16주 후
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심박출량 변화(L/min)
기간: 스크리닝 시 및 16주 후
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카테터 삽입
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스크리닝 시 및 16주 후
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우심방 압력(RAP)의 변화, mmHg
기간: 스크리닝 시 및 16주 후
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카테터 삽입
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스크리닝 시 및 16주 후
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혼합 정맥 산소 포화도(SvO2)의 변화, %
기간: 스크리닝 시 및 16주 후
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카테터 삽입
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스크리닝 시 및 16주 후
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도보 6분 거리(6MWD), 미터의 변화
기간: 스크리닝, 0주차(기준선), 4주차, 8주차 및 16주차
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6분 걷기 테스트(6 MWT)는 6분 동안 걸은 거리 측정을 수반하는 준최대 운동 테스트입니다.
6분 도보 거리(6MWD)는 운동과 관련된 여러 심폐 및 근골격 시스템의 통합된 전체적 반응에 대한 측정을 제공합니다.
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스크리닝, 0주차(기준선), 4주차, 8주차 및 16주차
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WHO 기능 등급 변경
기간: 스크리닝, 0주(기준선), 4주, 8주, 16주 및 연구 종료
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PH 환자가 얼마나 아픈지 평가하는 데 사용되는 네 가지 기능 등급이 있습니다.
Class I: 운동 또는 휴식 시 폐동맥 고혈압의 증상이 없음.
2급: 쉬는 동안에는 증상이 없으나 계단 오르기, 식료품 쇼핑, 침대 정리와 같은 정상적인 활동을 할 때 불편하고 숨이 가쁘다.
Class III: 휴식 시에는 증상이 없지만 숨가쁨, 피로 또는 기절에 가까운 활동으로 인해 활동이 크게 제한될 수 있습니다.
Class IV: 휴식 시 증상 및 모든 활동 시 심각한 증상.
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스크리닝, 0주(기준선), 4주, 8주, 16주 및 연구 종료
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혈장 N-terminal pro-brain natriuretic peptide(NT-proBNP) 농도의 변화
기간: 0주차(기준선), 8주차 및 16주차
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아파베탈론 치료를 받는 PAH 환자의 염증/석회화 매개체(mRNA 및 혈청 단백질)의 변화를 평가하고 표적에 유익한 효과를 입증하기 위해 방문 시 대상체에서 혈장(EDTA 튜브) 및 전혈(mRNA; PAXgene 튜브) 샘플을 수집합니다. 0(기준선), 8주 및 16주.
8주 및 16주 방문 시 채혈은 유전자 발현에 대한 아파베탈론의 영향을 최적화하기 위해 아파베탈론 투여 후 4-6시간에 이루어져야 합니다(mRNA 분석).
혈장 샘플(EDTA 튜브)은 지질 및 염증 경로와 관련된 향후 탐색적 바이오마커 분석을 위해 드라이아이스로 배송될 때까지 -80°C에서 처리 및 보관됩니다.
전혈 샘플(PAXgene 튜브)은 유전자 발현 변화를 평가하기 위해 드라이아이스로 배송될 때까지 -20°C에서 보관됩니다.
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0주차(기준선), 8주차 및 16주차
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Emphasis-10 설문지를 이용한 삶의 질(QoL) 변화
기간: 0주차(기준선) 및 16주차
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Emphasis-10 설문지는 폐동맥 고혈압에서 HRQoL을 평가하기 위한 짧은 설문지입니다.
측정 특성이 우수하고 관련 임상 매개변수의 차이에 민감합니다.
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0주차(기준선) 및 16주차
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바이오마커 샘플의 변화
기간: 0주차(기준선), 8주차 및 16주차
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혈관 석회화 표지자(알칼리성 포스파타제, 오스테오프로테게린), 염증(C-반응성 단백질, 피브리노겐 및 염증성 사이토카인), 보체, 급성기 반응, 섬유형성 및 대사(아디포넥틴, ApoA)의 전혈에서 순환 수준 및 전사(메신저 RNA) 변화 -I, LDL-C 및 HDL-C)
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0주차(기준선), 8주차 및 16주차
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- ATS Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary Function Laboratories. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jul 1;166(1):111-7. doi: 10.1164/ajrccm.166.1.at1102. No abstract available. Erratum In: Am J Respir Crit Care Med. 2016 May 15;193(10):1185.
- McKenna SP, Doughty N, Meads DM, Doward LC, Pepke-Zaba J. The Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review (CAMPHOR): a measure of health-related quality of life and quality of life for patients with pulmonary hypertension. Qual Life Res. 2006 Feb;15(1):103-15. doi: 10.1007/s11136-005-3513-4.
- Galie N, Humbert M, Vachiery JL, Gibbs S, Lang I, Torbicki A, Simonneau G, Peacock A, Vonk Noordegraaf A, Beghetti M, Ghofrani A, Gomez Sanchez MA, Hansmann G, Klepetko W, Lancellotti P, Matucci M, McDonagh T, Pierard LA, Trindade PT, Zompatori M, Hoeper M. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J. 2015 Oct;46(4):903-75. doi: 10.1183/13993003.01032-2015. Epub 2015 Aug 29. Erratum In: Eur Respir J. 2015 Dec;46(6):1855-6.
- Meloche J, Potus F, Vaillancourt M, Bourgeois A, Johnson I, Deschamps L, Chabot S, Ruffenach G, Henry S, Breuils-Bonnet S, Tremblay E, Nadeau V, Lambert C, Paradis R, Provencher S, Bonnet S. Bromodomain-Containing Protein 4: The Epigenetic Origin of Pulmonary Arterial Hypertension. Circ Res. 2015 Aug 28;117(6):525-35. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.307004. Epub 2015 Jul 29.
- Meloche J, Lampron MC, Nadeau V, Maltais M, Potus F, Lambert C, Tremblay E, Vitry G, Breuils-Bonnet S, Boucherat O, Charbonneau E, Provencher S, Paulin R, Bonnet S. Implication of Inflammation and Epigenetic Readers in Coronary Artery Remodeling in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017 Aug;37(8):1513-1523. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309156. Epub 2017 May 4.
- Paulin R, Michelakis ED. The metabolic theory of pulmonary arterial hypertension. Circ Res. 2014 Jun 20;115(1):148-64. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.301130.
- Zamanian RT, Hansmann G, Snook S, Lilienfeld D, Rappaport KM, Reaven GM, Rabinovitch M, Doyle RL. Insulin resistance in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2009 Feb;33(2):318-24. doi: 10.1183/09031936.00000508. Epub 2008 Dec 1.
- Ruffenach G, Chabot S, Tanguay VF, Courboulin A, Boucherat O, Potus F, Meloche J, Pflieger A, Breuils-Bonnet S, Nadeau V, Paradis R, Tremblay E, Girerd B, Hautefort A, Montani D, Fadel E, Dorfmuller P, Humbert M, Perros F, Paulin R, Provencher S, Bonnet S. Role for Runt-related Transcription Factor 2 in Proliferative and Calcified Vascular Lesions in Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2016 Nov 15;194(10):1273-1285. doi: 10.1164/rccm.201512-2380OC.
- Lehmann N, Erbel R, Mahabadi AA, Rauwolf M, Mohlenkamp S, Moebus S, Kalsch H, Budde T, Schmermund A, Stang A, Fuhrer-Sakel D, Weimar C, Roggenbuck U, Dragano N, Jockel KH; Heinz Nixdorf Recall Study Investigators. Value of Progression of Coronary Artery Calcification for Risk Prediction of Coronary and Cardiovascular Events: Result of the HNR Study (Heinz Nixdorf Recall). Circulation. 2018 Feb 13;137(7):665-679. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.027034. Epub 2017 Nov 15.
- Nicholls SJ, Puri R, Wolski K, Ballantyne CM, Barter PJ, Brewer HB, Kastelein JJ, Hu B, Uno K, Kataoka Y, Herrman JP, Merkely B, Borgman M, Nissen SE. Effect of the BET Protein Inhibitor, RVX-208, on Progression of Coronary Atherosclerosis: Results of the Phase 2b, Randomized, Double-Blind, Multicenter, ASSURE Trial. Am J Cardiovasc Drugs. 2016 Feb;16(1):55-65. doi: 10.1007/s40256-015-0146-z.
- Vonk-Noordegraaf A, Haddad F, Chin KM, Forfia PR, Kawut SM, Lumens J, Naeije R, Newman J, Oudiz RJ, Provencher S, Torbicki A, Voelkel NF, Hassoun PM. Right heart adaptation to pulmonary arterial hypertension: physiology and pathobiology. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 24;62(25 Suppl):D22-33. doi: 10.1016/j.jacc.2013.10.027.
- Bogaard HJ, Abe K, Vonk Noordegraaf A, Voelkel NF. The right ventricle under pressure: cellular and molecular mechanisms of right-heart failure in pulmonary hypertension. Chest. 2009 Mar;135(3):794-804. doi: 10.1378/chest.08-0492.
- Lajoie AC, Lauziere G, Lega JC, Lacasse Y, Martin S, Simard S, Bonnet S, Provencher S. Combination therapy versus monotherapy for pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis. Lancet Respir Med. 2016 Apr;4(4):291-305. doi: 10.1016/S2213-2600(16)00027-8. Epub 2016 Feb 27. Erratum In: Lancet Respir Med. 2016 Jun;4(6):e34.
- Humbert M, Lau EM, Montani D, Jais X, Sitbon O, Simonneau G. Advances in therapeutic interventions for patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2014 Dec 9;130(24):2189-208. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.006974. No abstract available.
- Humbert M, Sitbon O, Yaici A, Montani D, O'Callaghan DS, Jais X, Parent F, Savale L, Natali D, Gunther S, Chaouat A, Chabot F, Cordier JF, Habib G, Gressin V, Jing ZC, Souza R, Simonneau G; French Pulmonary Arterial Hypertension Network. Survival in incident and prevalent cohorts of patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2010 Sep;36(3):549-55. doi: 10.1183/09031936.00057010. Epub 2010 Jun 18.
- Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V, Yaici A, Weitzenblum E, Cordier JF, Chabot F, Dromer C, Pison C, Reynaud-Gaubert M, Haloun A, Laurent M, Hachulla E, Cottin V, Degano B, Jais X, Montani D, Souza R, Simonneau G. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation. 2010 Jul 13;122(2):156-63. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.911818. Epub 2010 Jun 28.
- Benza RL, Gomberg-Maitland M, Miller DP, Frost A, Frantz RP, Foreman AJ, Badesch DB, McGoon MD. The REVEAL Registry risk score calculator in patients newly diagnosed with pulmonary arterial hypertension. Chest. 2012 Feb;141(2):354-362. doi: 10.1378/chest.11-0676. Epub 2011 Jun 16.
- Benza RL, Miller DP, Gomberg-Maitland M, Frantz RP, Foreman AJ, Coffey CS, Frost A, Barst RJ, Badesch DB, Elliott CG, Liou TG, McGoon MD. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation. 2010 Jul 13;122(2):164-72. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.898122. Epub 2010 Jun 28.
- Escribano-Subias P, Blanco I, Lopez-Meseguer M, Lopez-Guarch CJ, Roman A, Morales P, Castillo-Palma MJ, Segovia J, Gomez-Sanchez MA, Barbera JA; REHAP investigators. Survival in pulmonary hypertension in Spain: insights from the Spanish registry. Eur Respir J. 2012 Sep;40(3):596-603. doi: 10.1183/09031936.00101211. Epub 2012 Feb 23.
- Bonnet S, Michelakis ED, Porter CJ, Andrade-Navarro MA, Thebaud B, Bonnet S, Haromy A, Harry G, Moudgil R, McMurtry MS, Weir EK, Archer SL. An abnormal mitochondrial-hypoxia inducible factor-1alpha-Kv channel pathway disrupts oxygen sensing and triggers pulmonary arterial hypertension in fawn hooded rats: similarities to human pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2006 Jun 6;113(22):2630-41. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.609008. Epub 2006 May 30.
- Paulin R, Courboulin A, Meloche J, Mainguy V, Dumas de la Roque E, Saksouk N, Cote J, Provencher S, Sussman MA, Bonnet S. Signal transducers and activators of transcription-3/pim1 axis plays a critical role in the pathogenesis of human pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2011 Mar 22;123(11):1205-15. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.963314. Epub 2011 Mar 7.
- Guignabert C, Tu L, Le Hiress M, Ricard N, Sattler C, Seferian A, Huertas A, Humbert M, Montani D. Pathogenesis of pulmonary arterial hypertension: lessons from cancer. Eur Respir Rev. 2013 Dec;22(130):543-51. doi: 10.1183/09059180.00007513.
- Leopold JA, Maron BA. Molecular Mechanisms of Pulmonary Vascular Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension. Int J Mol Sci. 2016 May 18;17(5):761. doi: 10.3390/ijms17050761.
- Li MX, Jiang DQ, Wang Y, Chen QZ, Ma YJ, Yu SS, Wang Y. Signal Mechanisms of Vascular Remodeling in the Development of Pulmonary Arterial Hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 2016 Feb;67(2):182-90. doi: 10.1097/FJC.0000000000000328.
- Meloche J, Pflieger A, Vaillancourt M, Paulin R, Potus F, Zervopoulos S, Graydon C, Courboulin A, Breuils-Bonnet S, Tremblay E, Couture C, Michelakis ED, Provencher S, Bonnet S. Role for DNA damage signaling in pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2014 Feb 18;129(7):786-97. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.006167. Epub 2013 Nov 22.
- Li M, Vattulainen S, Aho J, Orcholski M, Rojas V, Yuan K, Helenius M, Taimen P, Myllykangas S, De Jesus Perez V, Koskenvuo JW, Alastalo TP. Loss of bone morphogenetic protein receptor 2 is associated with abnormal DNA repair in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Cell Mol Biol. 2014 Jun;50(6):1118-28. doi: 10.1165/rcmb.2013-0349OC.
- Federici C, Drake KM, Rigelsky CM, McNelly LN, Meade SL, Comhair SA, Erzurum SC, Aldred MA. Increased Mutagen Sensitivity and DNA Damage in Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2015 Jul 15;192(2):219-28. doi: 10.1164/rccm.201411-2128OC.
- Rabinovitch M, Guignabert C, Humbert M, Nicolls MR. Inflammation and immunity in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. Circ Res. 2014 Jun 20;115(1):165-75. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.113.301141.
- Happe CM, Szulcek R, Voelkel NF, Bogaard HJ. Reconciling paradigms of abnormal pulmonary blood flow and quasi-malignant cellular alterations in pulmonary arterial hypertension. Vascul Pharmacol. 2016 Aug;83:17-25. doi: 10.1016/j.vph.2016.01.004. Epub 2016 Jan 22.
- Bonnet S, Rochefort G, Sutendra G, Archer SL, Haromy A, Webster L, Hashimoto K, Bonnet SN, Michelakis ED. The nuclear factor of activated T cells in pulmonary arterial hypertension can be therapeutically targeted. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 Jul 3;104(27):11418-23. doi: 10.1073/pnas.0610467104. Epub 2007 Jun 27.
- Courboulin A, Paulin R, Giguere NJ, Saksouk N, Perreault T, Meloche J, Paquet ER, Biardel S, Provencher S, Cote J, Simard MJ, Bonnet S. Role for miR-204 in human pulmonary arterial hypertension. J Exp Med. 2011 Mar 14;208(3):535-48. doi: 10.1084/jem.20101812. Epub 2011 Feb 14.
- Bonnet S, Provencher S, Guignabert C, Perros F, Boucherat O, Schermuly RT, Hassoun PM, Rabinovitch M, Nicolls MR, Humbert M. Translating Research into Improved Patient Care in Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Mar 1;195(5):583-595. doi: 10.1164/rccm.201607-1515PP. No abstract available.
- Lamoureux F, Baud'huin M, Rodriguez Calleja L, Jacques C, Berreur M, Redini F, Lecanda F, Bradner JE, Heymann D, Ory B. Selective inhibition of BET bromodomain epigenetic signalling interferes with the bone-associated tumour vicious cycle. Nat Commun. 2014 Mar 19;5:3511. doi: 10.1038/ncomms4511.
- Wyce A, Ganji G, Smitheman KN, Chung CW, Korenchuk S, Bai Y, Barbash O, Le B, Craggs PD, McCabe MT, Kennedy-Wilson KM, Sanchez LV, Gosmini RL, Parr N, McHugh CF, Dhanak D, Prinjha RK, Auger KR, Tummino PJ. BET inhibition silences expression of MYCN and BCL2 and induces cytotoxicity in neuroblastoma tumor models. PLoS One. 2013 Aug 23;8(8):e72967. doi: 10.1371/journal.pone.0072967. eCollection 2013.
- Baratta MG, Schinzel AC, Zwang Y, Bandopadhayay P, Bowman-Colin C, Kutt J, Curtis J, Piao H, Wong LC, Kung AL, Beroukhim R, Bradner JE, Drapkin R, Hahn WC, Liu JF, Livingston DM. An in-tumor genetic screen reveals that the BET bromodomain protein, BRD4, is a potential therapeutic target in ovarian carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jan 6;112(1):232-7. doi: 10.1073/pnas.1422165112. Epub 2014 Dec 22.
- Tolani B, Gopalakrishnan R, Punj V, Matta H, Chaudhary PM. Targeting Myc in KSHV-associated primary effusion lymphoma with BET bromodomain inhibitors. Oncogene. 2014 May 29;33(22):2928-37. doi: 10.1038/onc.2013.242. Epub 2013 Jun 24.
- Gallagher SJ, Mijatov B, Gunatilake D, Tiffen JC, Gowrishankar K, Jin L, Pupo GM, Cullinane C, Prinjha RK, Smithers N, McArthur GA, Rizos H, Hersey P. The epigenetic regulator I-BET151 induces BIM-dependent apoptosis and cell cycle arrest of human melanoma cells. J Invest Dermatol. 2014 Nov;134(11):2795-2805. doi: 10.1038/jid.2014.243. Epub 2014 Jun 6.
- Belkina AC, Denis GV. BET domain co-regulators in obesity, inflammation and cancer. Nat Rev Cancer. 2012 Jun 22;12(7):465-77. doi: 10.1038/nrc3256.
- Segura MF, Fontanals-Cirera B, Gaziel-Sovran A, Guijarro MV, Hanniford D, Zhang G, Gonzalez-Gomez P, Morante M, Jubierre L, Zhang W, Darvishian F, Ohlmeyer M, Osman I, Zhou MM, Hernando E. BRD4 sustains melanoma proliferation and represents a new target for epigenetic therapy. Cancer Res. 2013 Oct 15;73(20):6264-76. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-0122-T. Epub 2013 Aug 15.
- Rahman S, Sowa ME, Ottinger M, Smith JA, Shi Y, Harper JW, Howley PM. The Brd4 extraterminal domain confers transcription activation independent of pTEFb by recruiting multiple proteins, including NSD3. Mol Cell Biol. 2011 Jul;31(13):2641-52. doi: 10.1128/MCB.01341-10. Epub 2011 May 9.
- Kanno T, Kanno Y, LeRoy G, Campos E, Sun HW, Brooks SR, Vahedi G, Heightman TD, Garcia BA, Reinberg D, Siebenlist U, O'Shea JJ, Ozato K. BRD4 assists elongation of both coding and enhancer RNAs by interacting with acetylated histones. Nat Struct Mol Biol. 2014 Dec;21(12):1047-57. doi: 10.1038/nsmb.2912. Epub 2014 Nov 10.
- Devaiah BN, Lewis BA, Cherman N, Hewitt MC, Albrecht BK, Robey PG, Ozato K, Sims RJ 3rd, Singer DS. BRD4 is an atypical kinase that phosphorylates serine2 of the RNA polymerase II carboxy-terminal domain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 May 1;109(18):6927-32. doi: 10.1073/pnas.1120422109. Epub 2012 Apr 16.
- Berthon C, Raffoux E, Thomas X, Vey N, Gomez-Roca C, Yee K, Taussig DC, Rezai K, Roumier C, Herait P, Kahatt C, Quesnel B, Michallet M, Recher C, Lokiec F, Preudhomme C, Dombret H. Bromodomain inhibitor OTX015 in patients with acute leukaemia: a dose-escalation, phase 1 study. Lancet Haematol. 2016 Apr;3(4):e186-95. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00247-1. Epub 2016 Mar 18.
- Amorim S, Stathis A, Gleeson M, Iyengar S, Magarotto V, Leleu X, Morschhauser F, Karlin L, Broussais F, Rezai K, Herait P, Kahatt C, Lokiec F, Salles G, Facon T, Palumbo A, Cunningham D, Zucca E, Thieblemont C. Bromodomain inhibitor OTX015 in patients with lymphoma or multiple myeloma: a dose-escalation, open-label, pharmacokinetic, phase 1 study. Lancet Haematol. 2016 Apr;3(4):e196-204. doi: 10.1016/S2352-3026(16)00021-1. Epub 2016 Mar 18.
- Belkina AC, Nikolajczyk BS, Denis GV. BET protein function is required for inflammation: Brd2 genetic disruption and BET inhibitor JQ1 impair mouse macrophage inflammatory responses. J Immunol. 2013 Apr 1;190(7):3670-8. doi: 10.4049/jimmunol.1202838. Epub 2013 Feb 18.
- Brown JD, Lin CY, Duan Q, Griffin G, Federation A, Paranal RM, Bair S, Newton G, Lichtman A, Kung A, Yang T, Wang H, Luscinskas FW, Croce K, Bradner JE, Plutzky J. NF-kappaB directs dynamic super enhancer formation in inflammation and atherogenesis. Mol Cell. 2014 Oct 23;56(2):219-231. doi: 10.1016/j.molcel.2014.08.024. Epub 2014 Sep 25.
- Khan YM, Kirkham P, Barnes PJ, Adcock IM. Brd4 is essential for IL-1beta-induced inflammation in human airway epithelial cells. PLoS One. 2014 Apr 23;9(4):e95051. doi: 10.1371/journal.pone.0095051. eCollection 2014.
- Mercer JR, Cheng KK, Figg N, Gorenne I, Mahmoudi M, Griffin J, Vidal-Puig A, Logan A, Murphy MP, Bennett M. DNA damage links mitochondrial dysfunction to atherosclerosis and the metabolic syndrome. Circ Res. 2010 Oct 15;107(8):1021-31. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.218966. Epub 2010 Aug 12. Erratum In: Circ Res. 2011 Jan 7;108(1):e2.
- Writing Group Members, Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, Arnett DK, Blaha MJ, Cushman M, Das SR, de Ferranti S, Despres JP, Fullerton HJ, Howard VJ, Huffman MD, Isasi CR, Jimenez MC, Judd SE, Kissela BM, Lichtman JH, Lisabeth LD, Liu S, Mackey RH, Magid DJ, McGuire DK, Mohler ER 3rd, Moy CS, Muntner P, Mussolino ME, Nasir K, Neumar RW, Nichol G, Palaniappan L, Pandey DK, Reeves MJ, Rodriguez CJ, Rosamond W, Sorlie PD, Stein J, Towfighi A, Turan TN, Virani SS, Woo D, Yeh RW, Turner MB; American Heart Association Statistics Committee; Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2016 Jan 26;133(4):e38-360. doi: 10.1161/CIR.0000000000000350. Epub 2015 Dec 16. No abstract available. Erratum In: Circulation. 2016 Apr 12;133(15):e599.
- Tang X, Peng R, Phillips JE, Deguzman J, Ren Y, Apparsundaram S, Luo Q, Bauer CM, Fuentes ME, DeMartino JA, Tyagi G, Garrido R, Hogaboam CM, Denton CP, Holmes AM, Kitson C, Stevenson CS, Budd DC. Assessment of Brd4 inhibition in idiopathic pulmonary fibrosis lung fibroblasts and in vivo models of lung fibrosis. Am J Pathol. 2013 Aug;183(2):470-9. doi: 10.1016/j.ajpath.2013.04.020. Epub 2013 Jun 10.
- Zou Z, Huang B, Wu X, Zhang H, Qi J, Bradner J, Nair S, Chen LF. Brd4 maintains constitutively active NF-kappaB in cancer cells by binding to acetylated RelA. Oncogene. 2014 May 1;33(18):2395-404. doi: 10.1038/onc.2013.179. Epub 2013 May 20.
- Stanlie A, Yousif AS, Akiyama H, Honjo T, Begum NA. Chromatin reader Brd4 functions in Ig class switching as a repair complex adaptor of nonhomologous end-joining. Mol Cell. 2014 Jul 3;55(1):97-110. doi: 10.1016/j.molcel.2014.05.018. Epub 2014 Jun 19.
- Lee DH, Qi J, Bradner JE, Said JW, Doan NB, Forscher C, Yang H, Koeffler HP. Synergistic effect of JQ1 and rapamycin for treatment of human osteosarcoma. Int J Cancer. 2015 May 1;136(9):2055-64. doi: 10.1002/ijc.29269. Epub 2014 Oct 30.
- Gilham D, Tsujikawa L, Wasiak S, et al. Apabetalone Downregulates Factors That Promote Vascular Calcification and Contribute to Cardiovascular Events. Circulation. 2017;136:A-15906.
- Hill BG, Benavides GA, Lancaster JR Jr, Ballinger S, Dell'Italia L, Jianhua Z, Darley-Usmar VM. Integration of cellular bioenergetics with mitochondrial quality control and autophagy. Biol Chem. 2012 Dec;393(12):1485-1512. doi: 10.1515/hsz-2012-0198.
- Hautefort A, Girerd B, Montani D, Cohen-Kaminsky S, Price L, Lambrecht BN, Humbert M, Perros F. T-helper 17 cell polarization in pulmonary arterial hypertension. Chest. 2015 Jun;147(6):1610-1620. doi: 10.1378/chest.14-1678.
- Mele DA, Salmeron A, Ghosh S, Huang HR, Bryant BM, Lora JM. BET bromodomain inhibition suppresses TH17-mediated pathology. J Exp Med. 2013 Oct 21;210(11):2181-90. doi: 10.1084/jem.20130376. Epub 2013 Oct 7.
- McLaughlin VV, Badesch DB, Delcroix M, Fleming TR, Gaine SP, Galie N, Gibbs JSR, Kim NH, Oudiz RJ, Peacock A, Provencher S, Sitbon O, Tapson VF, Seeger W. End points and clinical trial design in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2009 Jun 30;54(1 Suppl):S97-S107. doi: 10.1016/j.jacc.2009.04.007.
- Mainguy V, Provencher S, Maltais F, Malenfant S, Saey D. Assessment of daily life physical activities in pulmonary arterial hypertension. PLoS One. 2011;6(11):e27993. doi: 10.1371/journal.pone.0027993. Epub 2011 Nov 16.
- Johnson SR, Swiston JR, Granton JT. Prognostic factors for survival in scleroderma associated pulmonary arterial hypertension. J Rheumatol. 2008 Aug;35(8):1584-90. Epub 2008 Jul 1. Erratum In: J Rheumatol. 2009 Mar;36(3):661. Swinton, John R [corrected to Swiston, John R].
- Swiston JR, Johnson SR, Granton JT. Factors that prognosticate mortality in idiopathic pulmonary arterial hypertension: a systematic review of the literature. Respir Med. 2010 Nov;104(11):1588-607. doi: 10.1016/j.rmed.2010.08.003.
- Souza R, Jardim C, Carvalho C, Rubenfeld G. The role of NT-proBNP as a prognostic marker in pulmonary hypertension. Chest. 2006 Nov;130(5):1627; author reply 1627-8. doi: 10.1378/chest.130.5.1627. No abstract available.
- Gan CT, McCann GP, Marcus JT, van Wolferen SA, Twisk JW, Boonstra A, Postmus PE, Vonk-Noordegraaf A. NT-proBNP reflects right ventricular structure and function in pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2006 Dec;28(6):1190-4. doi: 10.1183/09031936.00016006. Epub 2006 Sep 13.
- Chin KM, Channick RN, Kim NH, Rubin LJ. Central venous blood oxygen saturation monitoring in patients with chronic pulmonary arterial hypertension treated with continuous IV epoprostenol: correlation with measurements of hemodynamics and plasma brain natriuretic peptide levels. Chest. 2007 Sep;132(3):786-92. doi: 10.1378/chest.07-0694. Epub 2007 Jul 23.
- Giannakoulas G, Dimopoulos K, Bolger AP, Tay EL, Inuzuka R, Bedard E, Davos C, Swan L, Gatzoulis MA. Usefulness of natriuretic Peptide levels to predict mortality in adults with congenital heart disease. Am J Cardiol. 2010 Mar 15;105(6):869-73. doi: 10.1016/j.amjcard.2009.11.041.
- Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Kakishita M, Fukushima K, Okano Y, Nakanishi N, Miyatake K, Kangawa K. [Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension]. J Cardiol. 2001 Feb;37(2):110-1. Japanese.
- Rival G, Lacasse Y, Martin S, Bonnet S, Provencher S. Effect of pulmonary arterial hypertension-specific therapies on health-related quality of life: a systematic review. Chest. 2014 Sep;146(3):686-708. doi: 10.1378/chest.13-2634.
- Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, Frantz R, Khanna D, Kurzyna M, Langleben D, Manes A, Satoh T, Torres F, Wilkins MR, Badesch DB. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 24;62(25 Suppl):D42-50. doi: 10.1016/j.jacc.2013.10.032.
- Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C, Ghofrani A, Gomez Sanchez MA, Krishna Kumar R, Landzberg M, Machado RF, Olschewski H, Robbins IM, Souza R. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013 Dec 24;62(25 Suppl):D34-41. doi: 10.1016/j.jacc.2013.10.029. Erratum In: J Am Coll Cardiol. 2014 Feb 25;63(7):746. J Am Coll Cardiol. 2014 Feb 25;63(7):746.
- Boxt LM, Katz J, Kolb T, Czegledy FP, Barst RJ. Direct quantitation of right and left ventricular volumes with nuclear magnetic resonance imaging in patients with primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 1992 Jun;19(7):1508-15. doi: 10.1016/0735-1097(92)90611-p.
- Katz J, Whang J, Boxt LM, Barst RJ. Estimation of right ventricular mass in normal subjects and in patients with primary pulmonary hypertension by nuclear magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol. 1993 May;21(6):1475-81. doi: 10.1016/0735-1097(93)90327-w.
- Lorenz CH, Walker ES, Morgan VL, Klein SS, Graham TP Jr. Normal human right and left ventricular mass, systolic function, and gender differences by cine magnetic resonance imaging. J Cardiovasc Magn Reson. 1999;1(1):7-21. doi: 10.3109/10976649909080829.
- Grothues F, Moon JC, Bellenger NG, Smith GS, Klein HU, Pennell DJ. Interstudy reproducibility of right ventricular volumes, function, and mass with cardiovascular magnetic resonance. Am Heart J. 2004 Feb;147(2):218-23. doi: 10.1016/j.ahj.2003.10.005.
- Semelka RC, Tomei E, Wagner S, Mayo J, Caputo G, O'Sullivan M, Parmley WW, Chatterjee K, Wolfe C, Higgins CB. Interstudy reproducibility of dimensional and functional measurements between cine magnetic resonance studies in the morphologically abnormal left ventricle. Am Heart J. 1990 Jun;119(6):1367-73. doi: 10.1016/s0002-8703(05)80187-5.
- Semelka RC, Tomei E, Wagner S, Mayo J, Kondo C, Suzuki J, Caputo GR, Higgins CB. Normal left ventricular dimensions and function: interstudy reproducibility of measurements with cine MR imaging. Radiology. 1990 Mar;174(3 Pt 1):763-8. doi: 10.1148/radiology.174.3.2305059.
- Galie N, Manes A, Negro L, Palazzini M, Bacchi-Reggiani ML, Branzi A. A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2009 Feb;30(4):394-403. doi: 10.1093/eurheartj/ehp022. Epub 2009 Jan 20.
- Taylor GJ, Wainwright P. Open label extension studies: research or marketing? BMJ. 2005 Sep 10;331(7516):572-4. doi: 10.1136/bmj.331.7516.572.
- Micetich KC. The ethical problems of the open label extension study. Camb Q Healthc Ethics. 1996 Summer;5(3):410-4. doi: 10.1017/s0963180100007210. No abstract available.
- Yorke J, Corris P, Gaine S, Gibbs JS, Kiely DG, Harries C, Pollock V, Armstrong I. emPHasis-10: development of a health-related quality of life measure in pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2014 Apr;43(4):1106-13. doi: 10.1183/09031936.00127113. Epub 2013 Nov 14.
- Yorke J, Deaton C, Campbell M, McGowen L, Sephton P, Kiely DG, Armstrong I. Symptom severity and its effect on health-related quality of life over time in patients with pulmonary hypertension: a multisite longitudinal cohort study. BMJ Open Respir Res. 2018 Mar 1;5(1):e000263. doi: 10.1136/bmjresp-2017-000263. eCollection 2018.
- Favoccia C, Kempny A, Yorke J, Armstrong I, Price LC, McCabe C, Harries C, Wort SJ, Dimopoulos K. EmPHasis-10 score for the assessment of quality of life in various types of pulmonary hypertension and its relation to outcome. Eur J Prev Cardiol. 2019 Aug;26(12):1338-1340. doi: 10.1177/2047487318819161. Epub 2018 Dec 19. No abstract available.
- Provencher S, Potus F, Blais-Lecours P, Bernard S, Martineau S, Breuils-Bonnet S, Weatherald J, Sweeney M, Kulikowski E, Boucherat O, Bonnet S. BET Protein Inhibition for Pulmonary Arterial Hypertension: A Pilot Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2022 Jun 1;205(11):1357-1360. doi: 10.1164/rccm.202109-2182LE.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2019년 8월 22일
기본 완료 (실제)
2021년 10월 15일
연구 완료 (실제)
2021년 12월 13일
연구 등록 날짜
최초 제출
2018년 8월 28일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2018년 8월 29일
처음 게시됨 (실제)
2018년 8월 31일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2022년 4월 25일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2022년 4월 22일
마지막으로 확인됨
2022년 4월 1일
추가 정보
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