Apabetalon for pulmonal arteriell hypertensjon: en pilotstudie (APPRoAcH-p)

Inklusjonskriterier:

1. Voksne (18-75 år) med PAH av idiopatisk eller arvelig opprinnelse, assosiert med bindevevssykdommer eller bruk av anoreksigen.

2. Gjennomsnittlig PA-trykk ≥25mmHg, med pulmonalarteriekiletrykk ≤15mmHg. I tillegg vil det kreves at emner oppfyller følgende hemodynamiske kriterier:

   1. PVR >480 dyn.s.cm-5
   2. Negativ vasoreaktivitetstest obligatorisk ved idiopatisk, arvelig og medikament-/toksinindusert PAH (ved baseline eller under tidligere RHC).
3. Verdens helseorganisasjon funksjonsklasse (WHO FC) II eller III.
4. Passende stabil terapi for PAH i ≥4 måneder før screening, inkludert endotelinreseptorantagonister (ERA) andre enn bosentan og/eller fosfodiesterase type 5 (PDE-5) hemmere og/eller prostanoider.
5. To 6-minutters gangtester på 150-550 m inklusive og innenfor ±15 % av hverandre (sistnevnte brukes som basislinjeverdi).
6. Pasienter må kunne forstå studieprosedyrene og godta å delta i studien ved å gi skriftlig informert samtykke.
7. Pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest (β-hCG) innen 72 timer før de får den første dosen av studiebehandlingen.
8. Pasienter må være postmenopausale, fri for menstruasjon i >1 år, kirurgisk steriliserte, villige til å bruke adekvat prevensjon for å forhindre graviditet, eller samtykke i å avstå fra aktiviteter som kan resultere i graviditet, fra innmelding til 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. PAH relatert til HIV-infeksjon, portal hypertensjon eller medfødt hjertesykdom.
2. Pulmonal hypertensjon på grunn av venstre hjertesykdom (WHO PH gruppe 2), lungesykdom og/eller hypoksi (WHO PH gruppe 3), kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (WHO PH gruppe 4), eller uklare multifaktorielle mekanismer (WHO PH gruppe 5).
3. Kjent eller mistenkt pulmonal veno-okklusiv sykdom (PVOD).
4. Alvorlig restriktiv lungesykdom (total lungekapasitet <60 % spådd)
5. Alvorlig obstruktiv lungesykdom (FEV1/FVC < 60 % etter en bronkodilatator)
6. DLCO <40 %
7. Systolisk blodtrykk <90 mmHg
8. Hvilepuls hos den våkne pasienten <50 BPM eller >110 BPM
9. Klinisk ustabil høyre hjertesvikt i løpet av de siste 3 månedene eller er WHO FC IV.
10. Fikk ethvert undersøkelsesmiddel innen 30 dager etter screening.
11. Kroppsmasseindeks (BMI) <18 eller >40 kg/m2 ved screening.
12. Pasienter må ikke være gravide, ammende eller forvente å bli gravide mens de får studiebehandling og i 3 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.
13. Hjerte-lungerehabiliteringsprogram basert på trening (planlagt eller startet ≤12 uker før dag 1).

14. Tilstedeværelse av ≥3 av følgende risikofaktorer for hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon ved screening:

    1. BMI >30 kg/m2.
    2. Diabetes mellitus av enhver type.
    3. Essensiell hypertensjon.
    4. Koronararteriesykdom, dvs. noen av følgende:

    Jeg. Historie med stabil angina ii. Mer enn 50 % stenose i en koronararterie (ved koronar angiografi) iii. Anamnese med hjerteinfarkt iv. Anamnese med eller planlagt koronar bypass-grafting og/eller koronararteriestenting.

15. En ventilasjons-perfusjonslungeskanning eller pulmonal angiografi som indikerer tromboembolisk sykdom.

16. Bevis på organdysfunksjon annet enn høyre hjertesvikt, inkludert:

    1. Kreatininclearance <45 ml/min (ved bruk av Cockroft-Gault-formelen).
    2. Serum AST eller ALT >3 x ULN.
    3. Totalt bilirubin > 1,5 x ULN.
    4. Childs-Pugh klasse B-C levercirrhose.
    5. Hemoglobin <100 g/L.
    6. Absolutt nøytrofiltall < 1500/μL.
    7. Blodplater < 150 000/μL .
17. Forventet overlevelse mindre enn 1 år på grunn av samtidig sykdom.
18. Anamnese med kreft de siste 5 årene (bortsett fra lavgradig og fullt løst ikke-melanom hudkreft).
19. Overfølsomhet overfor komponentene i apabetalon eller andre hjelpestoffer i deres formuleringer.

Forbudt samtidig behandling:

• Ethvert undersøkelsesmiddel annet enn studiebehandlingen.
• Basert på in vitro-data og kliniske eksponeringsdata, anses apabetalon som usannsynlig å forårsake klinisk signifikante legemiddelinteraksjoner gjennom hemming eller induksjon av cytokrom P450-enzymaktivitet. Ikke desto mindre, siden bidraget fra metabolsk clearance til total legemiddelclearance hos mennesker er ukjent, potente hemmere (ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, sakinavir, telitromycin, klaritromycin og nelfanavir) eller induktorer (fenytoin, rifampicin, karbamafinazepin, modafinazepin, modafinazepin, og johannesurt) av CYP3A4 må ikke brukes under denne studien for noen pasienter som får apabetalon for å sikre pasientsikkerhet. Dessuten har bosentan vært assosiert med en risiko på 5-10 % eller reversibelt økt i LFT. Selv om det ikke er bevis for økt risiko for apabetalon-relaterte økninger i LFT blant bosentanbrukere, vil bruk av bosentan være forbudt under denne studien.