Apabetalone für pulmonale arterielle Hypertonie: eine Pilotstudie (APPRoAcH-p)

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene (18-75 Jahre) mit PAH idiopathischen oder erblichen Ursprungs, verbunden mit Bindegewebserkrankungen oder Anwendung von Anorexigen.

2. Mittlerer PA-Druck ≥25 mmHg, mit Pulmonalarterienkeildruck ≤15 mmHg. Darüber hinaus müssen die Probanden die folgenden hämodynamischen Kriterien erfüllen:

   1. PVR >480 dyn.s.cm-5
   2. Negativer Vasoreaktivitätstest obligatorisch bei idiopathischer, erblicher und arzneimittel-/toxininduzierter PAH (zu Studienbeginn oder während vorheriger RHC).
3. Funktionsklasse der Weltgesundheitsorganisation (WHO FC) II oder III.
4. Geeignete stabile PAH-Therapie für ≥ 4 Monate vor dem Screening, einschließlich anderer Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERAs) als Bosentan und/oder Phosphodiesterase Typ 5 (PDE-5)-Inhibitoren und/oder Prostanoiden.
5. Zwei 6-minütige Gehtests von 150–550 m einschließlich und innerhalb von ±15 % voneinander (wobei letzterer als Ausgangswert verwendet wird).
6. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Studienverfahren zu verstehen und der Teilnahme an der Studie zuzustimmen, indem sie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
7. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negativer Serum-Schwangerschaftstest (β-hCG) vorliegen.
8. Die Patientinnen müssen postmenopausal sein, seit > 1 Jahr keine Menstruation haben, chirurgisch sterilisiert sein, bereit sein, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder zustimmen, sich von Aktivitäten zu enthalten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, von der Einschreibung bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

Ausschlusskriterien:

1. PAH im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion, portaler Hypertonie oder angeborenen Herzfehlern.
2. Pulmonale Hypertonie aufgrund einer Linksherzerkrankung (WHO-PH-Gruppe 2), Lungenerkrankung und/oder Hypoxie (WHO-PH-Gruppe 3), chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (WHO-PH-Gruppe 4) oder unklare multifaktorielle Mechanismen (WHO-PH-Gruppe 5).
3. Bekannte oder vermutete pulmonale Venenverschlusskrankheit (PVOD).
4. Schwere restriktive Lungenerkrankung (Total Lung Capacity <60 % vorhergesagt)
5. Schwere obstruktive Lungenerkrankung (FEV1/FVC < 60 % nach einem Bronchodilatator)
6. DLCO <40 %
7. Systolischer Blutdruck < 90 mmHg
8. Ruheherzfrequenz beim wachen Patienten < 50 BPM oder > 110 BPM
9. Klinisch instabile Rechtsherzinsuffizienz innerhalb der letzten 3 Monate oder WHO FC IV.
10. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening.
11. Body-Mass-Index (BMI) < 18 oder > 40 kg/m2 beim Screening.
12. Die Patientinnen dürfen während der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung nicht schwanger sein, stillen oder erwarten, Kinder zu zeugen.
13. Kardiopulmonales Rehabilitationsprogramm basierend auf körperlicher Betätigung (geplant oder begonnen ≤ 12 Wochen vor Tag 1).

14. Vorhandensein von ≥ 3 der folgenden Risikofaktoren für Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion beim Screening:

    1. BMI >30 kg/m2.
    2. Diabetes mellitus jeglicher Art.
    3. Essentielle Hypertonie.
    4. Koronare Herzkrankheit, d. h. eine der folgenden:

    ich. Vorgeschichte einer stabilen Angina pectoris ii. Mehr als 50 % Stenose in einer Koronararterie (durch Koronarangiographie) iii. Myokardinfarkt in der Vorgeschichte iv. Anamnese oder geplante Koronararterien-Bypasstransplantation und/oder Koronararterienstentierung.

15. Ein Beatmungs-Perfusions-Lungenscan oder eine Lungenangiographie, die auf eine thromboembolische Erkrankung hinweisen.

16. Hinweise auf eine andere Organfunktionsstörung als Rechtsherzinsuffizienz, einschließlich:

    1. Kreatinin-Clearance <45 ml/min (unter Verwendung der Cockroft-Gault-Formel).
    2. Serum AST oder ALT > 3 x ULN.
    3. Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN.
    4. Leberzirrhose Childs-Pugh Klasse B-C.
    5. Hämoglobin <100 g/l.
    6. Absolute Neutrophilenzahl < 1.500/μl.
    7. Blutplättchen < 150.000/μl .
17. Voraussichtliches Überleben weniger als 1 Jahr aufgrund von Begleiterkrankungen.
18. Vorgeschichte von Krebs in den letzten 5 Jahren (mit Ausnahme von niedriggradigem und vollständig abgeheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs).
19. Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile von Apabetalone oder einen Hilfsstoff ihrer Formulierungen.

Verbotene Begleittherapie:

• Alle anderen Prüfpräparate als die Studienbehandlung.
• Basierend auf In-vitro-Daten und klinischen Expositionsdaten ist es unwahrscheinlich, dass Apabetalone klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen durch Hemmung oder Induktion der Cytochrom-P450-Enzymaktivität verursacht. Da jedoch der Beitrag der metabolischen Clearance zur gesamten Arzneimittelclearance beim Menschen unbekannt ist, können starke Inhibitoren (Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Indinavir, Saquinavir, Telithromycin, Clarithromycin und Nelfanavir) oder Induktoren (Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin und Phenobarbiton, Nevirapin, Modafinil) eingesetzt werden und Johanniskraut) von CYP3A4 dürfen während dieser Studie nicht für Patienten verwendet werden, die Apabetalone erhalten, um die Patientensicherheit zu gewährleisten. Darüber hinaus wurde Bosentan mit einem Risiko von 5–10 % oder einer reversiblen Erhöhung der LFTs in Verbindung gebracht. Obwohl es bei Bosentan-Anwendern keine Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für apabetalonbedingte Erhöhungen der LFT gibt, wird die Anwendung von Bosentan während dieser Studie verboten.