Apabetalone voor pulmonale arteriële hypertensie: een pilotstudie (APPRoAcH-p)

Inclusiecriteria:

1. Volwassenen (18-75 jaar) met PAH van idiopathische of erfelijke oorsprong, geassocieerd met bindweefselaandoeningen, of gebruik van anorexigenen.

2. Gemiddelde PA-druk ≥25 mmHg, met longslagaderwigdruk ≤15 mmHg. Bovendien moeten proefpersonen voldoen aan de volgende hemodynamische criteria:

   1. PVR >480 dyn.s.cm-5
   2. Negatieve vasoreactiviteitstest verplicht bij idiopathische, erfelijke en door geneesmiddelen/toxinen geïnduceerde PAH (bij baseline of tijdens eerdere RHC).
3. Functionele klasse van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO FC) II of III.
4. Geschikte stabiele therapie voor PAH gedurende ≥4 maanden voorafgaand aan screening, inclusief andere endothelinereceptorantagonisten (ERA's) dan bosentan en/of fosfodiësterase type 5 (PDE-5)-remmers en/of prostanoïden.
5. Twee looptesten van 6 minuten van 150-550 m inclusief en binnen ±15% van elkaar (de laatste wordt gebruikt als basiswaarde).
6. Patiënten moeten de onderzoeksprocedures kunnen begrijpen en ermee instemmen om aan het onderzoek deel te nemen door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
7. Patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest (β-hCG) hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
8. Patiënten moeten postmenopauzaal zijn, vrij van menstruatie gedurende >1 jaar, chirurgisch gesteriliseerd, bereid zijn om adequate anticonceptie te gebruiken om zwangerschap te voorkomen, of ermee instemmen zich te onthouden van activiteiten die kunnen leiden tot zwangerschap, vanaf inschrijving tot en met 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. PAH gerelateerd aan HIV-infectie, portale hypertensie of aangeboren hartafwijkingen.
2. Pulmonale hypertensie als gevolg van linker hartziekte (WHO PH groep 2), longziekte en/of hypoxie (WHO PH groep 3), chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (WHO PH groep 4) of onduidelijke multifactoriële mechanismen (WHO PH groep 5).
3. Bekende of vermoede pulmonale veno-occlusieve ziekte (PVOD).
4. Ernstige restrictieve longziekte (totale longcapaciteit <60% voorspeld)
5. Ernstige obstructieve longziekte (FEV1/FVC < 60% na een bronchodilatator)
6. DLCO <40%
7. Systolische bloeddruk <90 mmHg
8. Rusthartslag bij de wakkere patiënt <50 BPM of >110 BPM
9. Klinisch onstabiel rechterhartfalen in de afgelopen 3 maanden of WHO FC IV.
10. Binnen 30 dagen na screening een onderzoeksgeneesmiddel ontvangen.
11. Body mass index (BMI) <18 of >40 kg/m2 bij screening.
12. Patiënten mogen niet zwanger zijn, borstvoeding geven of verwachten kinderen te krijgen tijdens de studiebehandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.
13. Cardiopulmonaal revalidatieprogramma op basis van lichaamsbeweging (gepland of gestart ≤12 weken voor dag 1).

14. Aanwezigheid van ≥3 van de volgende risicofactoren voor hartfalen met behouden ejectiefractie bij screening:

    1. BMI >30 kg/m2.
    2. Diabetes mellitus van elk type.
    3. Essentiële hypertensie.
    4. Coronaire hartziekte, d.w.z. een van de volgende:

    i. Geschiedenis van stabiele angina ii. Meer dan 50% stenose in een kransslagader (door coronaire angiografie) iii. Geschiedenis van een myocardinfarct iv. Voorgeschiedenis van of geplande coronaire bypassoperatie en/of coronaire stenting.

15. Een ventilatie-perfusie longscan of pulmonale angiografie indicatief voor trombo-embolische ziekte.

16. Bewijs van orgaandisfunctie anders dan rechterhartfalen, waaronder:

    1. Creatinineklaring <45 ml/min (volgens de Cockroft-Gault-formule).
    2. Serum ASAT of ALAT >3 x ULN.
    3. Totaal bilirubine > 1,5 x ULN.
    4. Childs-Pugh klasse B-C levercirrose.
    5. Hemoglobine <100 g/L.
    6. Absoluut aantal neutrofielen < 1.500/μL.
    7. Bloedplaatjes < 150.000/μL .
17. Verwachte overleving minder dan 1 jaar als gevolg van bijkomende ziekte.
18. Geschiedenis van kanker in de afgelopen 5 jaar (behalve laaggradige en volledig verdwenen niet-melanome huidkanker).
19. Overgevoeligheid voor de componenten van apabetalon of voor een van de hulpstoffen van hun formuleringen.

Verboden gelijktijdige therapie:

• Elk ander onderzoeksgeneesmiddel dan de onderzoeksbehandeling.
• Op basis van in-vitrogegevens en klinische blootstellingsgegevens wordt het onwaarschijnlijk geacht dat apabetalon klinisch significante geneesmiddelinteracties veroorzaakt door remming of inductie van cytochroom P450-enzymactiviteit. Desalniettemin, aangezien de bijdrage van metabole klaring aan de totale geneesmiddelklaring bij de mens onbekend is, kunnen krachtige remmers (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromycine, claritromycine en nelfanavir) of inductoren (fenytoïne, rifampicine, carbamazepine en fenobarbital, nevirapine, modafinil en sint-janskruid) van CYP3A4 mogen tijdens dit onderzoek niet worden gebruikt voor patiënten die apabetalon krijgen om de veiligheid van de patiënt te waarborgen. Bovendien is bosentan in verband gebracht met een risico van 5-10% of reversibel verhoogd bij LFT's. Hoewel er geen aanwijzingen zijn voor een verhoogd risico op apabetalon-gerelateerde verhogingen van LFT's onder gebruikers van bosentan, zal het gebruik van bosentan tijdens deze studie verboden zijn.