Apabetalona para la hipertensión arterial pulmonar: un estudio piloto (APPRoAcH-p)

Criterios de inclusión:

1. Adultos (18-75 años) con HAP de origen idiopático o hereditario, asociada a enfermedades del tejido conectivo o consumo de anorexígenos.

2. Presión PA media ≥25 mmHg, con presión de enclavamiento de la arteria pulmonar ≤15 mmHg. Además, se requerirá que los sujetos cumplan con los siguientes criterios hemodinámicos:

   1. PVR >480 din.s.cm-5
   2. Prueba de vasorreactividad negativa obligatoria en HAP idiopática, hereditaria e inducida por fármacos/toxinas (al inicio del estudio o durante un CCD previo).
3. Clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS FC) II o III.
4. Terapia estable adecuada para la PAH durante ≥4 meses antes de la selección, incluidos los antagonistas de los receptores de endotelina (ERA) que no sean bosentán y/o inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) y/o prostanoides.
5. Dos pruebas de marcha de 6 min de 150-550 m inclusive y con una diferencia de ±15 % entre sí (la última se utiliza como valor de referencia).
6. Los pacientes deben ser capaces de comprender los procedimientos del estudio y aceptar participar en el estudio proporcionando un consentimiento informado por escrito.
7. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero (β-hCG) negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento del estudio.
8. Las pacientes deben ser posmenopáusicas, sin menstruación durante más de 1 año, esterilizadas quirúrgicamente, dispuestas a usar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo o aceptar abstenerse de actividades que podrían resultar en un embarazo, desde la inscripción hasta 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. HAP relacionada con infección por VIH, hipertensión portal o cardiopatía congénita.
2. Hipertensión pulmonar debida a cardiopatía izquierda (PH de la OMS grupo 2), enfermedad pulmonar y/o hipoxia (PH de la OMS grupo 3), hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (PH de la OMS grupo 4) o mecanismos multifactoriales poco claros (PH de la OMS grupo 5).
3. Enfermedad venooclusiva pulmonar conocida o sospechada (EVOP).
4. Enfermedad pulmonar restrictiva grave (Capacidad pulmonar total <60 % prevista)
5. Enfermedad pulmonar obstructiva grave (FEV1/FVC < 60% después de un broncodilatador)
6. DLCO <40%
7. Presión arterial sistólica <90 mmHg
8. Frecuencia cardíaca en reposo en el paciente despierto <50 BPM o >110 BPM
9. Insuficiencia cardiaca derecha clínicamente inestable en los últimos 3 meses o CF IV de la OMS.
10. Recibió cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días posteriores a la selección.
11. Índice de masa corporal (IMC) <18 o >40 kg/m2 en la selección.
12. Las pacientes no deben estar embarazadas, amamantando o esperando concebir mientras reciben el tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
13. Programa de rehabilitación cardiopulmonar basado en ejercicio (planificado o iniciado ≤12 semanas antes del Día 1).

14. Presencia de ≥3 de los siguientes factores de riesgo de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada en la selección:

    1. IMC >30 kg/m2.
    2. Diabetes mellitus de cualquier tipo.
    3. Hipertensión esencial.
    4. Enfermedad de las arterias coronarias, es decir, cualquiera de los siguientes:

    i. Antecedentes de angina estable ii. Más del 50% de estenosis en una arteria coronaria (por angiografía coronaria) iii. Antecedentes de infarto de miocardio iv. Antecedentes o planificación de injerto de derivación de arteria coronaria y/o colocación de stent en arteria coronaria.

15. Una gammagrafía pulmonar de ventilación-perfusión o una angiografía pulmonar indicativas de enfermedad tromboembólica.

16. Evidencia de disfunción orgánica distinta de la insuficiencia cardíaca derecha, que incluye:

    1. Aclaramiento de creatinina <45 ml/min (usando la fórmula de Cockroft-Gault).
    2. AST sérica o ALT >3 x LSN.
    3. Bilirrubina total > 1,5 x LSN.
    4. Cirrosis hepática Childs-Pugh clase B-C.
    5. Hemoglobina <100 g/L.
    6. Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/μl.
    7. Plaquetas < 150.000/μL.
17. Supervivencia prevista inferior a 1 año debido a enfermedad concomitante.
18. Antecedentes de cáncer en los últimos 5 años (excepto cáncer de piel no melanoma de bajo grado y completamente resuelto).
19. Hipersensibilidad a los componentes de la apabetalona o a algún excipiente de sus formulaciones.

Terapia concomitante prohibida:

• Cualquier fármaco en investigación que no sea el tratamiento del estudio.
• Según los datos in vitro y los datos de exposición clínica, se considera improbable que la apabetalona provoque interacciones farmacológicas clínicamente significativas a través de la inhibición o inducción de la actividad de la enzima citocromo P450. No obstante, dado que se desconoce la contribución del aclaramiento metabólico al aclaramiento total del fármaco en el hombre, los inhibidores potentes (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina y nelfanavir) o inductores (fenitoína, rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, nevirapina, modafinilo y St John's Wort) de CYP3A4 no debe usarse durante este estudio para ningún paciente que reciba apabetalona para garantizar la seguridad del paciente. Además, bosentán se ha asociado con un riesgo del 5-10 % o un aumento reversible en las LFT. Aunque no hay evidencia de un mayor riesgo de aumentos de LFT relacionados con apabetalona entre los usuarios de bosentan, el uso de bosentan estará prohibido durante este estudio.