Apabetalone na nadciśnienie płucne: badanie pilotażowe (APPRoAcH-p)

Kryteria przyjęcia:

1. Dorośli (18-75 lat) z TNP pochodzenia idiopatycznego lub dziedzicznego, związanym z chorobami tkanki łącznej lub stosowaniem anoreksji.

2. Średnie ciśnienie PA ≥25mmHg, z ciśnieniem zaklinowania w tętnicy płucnej ≤15mmHg. Ponadto osoby będą musiały spełniać następujące kryteria hemodynamiczne:

   1. PVR >480 dyn.s.cm-5
   2. Ujemny wynik testu wazoreaktywności jest obowiązkowy w przypadku idiopatycznego, dziedzicznego i wywołanego lekami/toksyną PAH (na początku badania lub podczas poprzedniej RHC).
3. Klasa funkcjonalna Światowej Organizacji Zdrowia (WHO FC) II lub III.
4. Odpowiednia stabilna terapia PAH przez ≥4 miesiące przed badaniem przesiewowym, w tym antagoniści receptora endoteliny (ERA) inni niż bozentan i/lub inhibitory fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) i/lub prostanoidy.
5. Dwa 6-minutowe testy marszu na dystansie 150-550 m włącznie i w granicach ± ​​15% siebie nawzajem (ten ostatni jest używany jako wartość wyjściowa).
6. Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć procedury badania i wyrazić zgodę na udział w badaniu, przedstawiając pisemną świadomą zgodę.
7. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (β-hCG) w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.
8. Pacjentki muszą być po menopauzie, nie miesiączkować przez ponad 1 rok, wysterylizowane chirurgicznie, chętne do stosowania odpowiedniej antykoncepcji w celu zapobiegania ciąży lub wyrazić zgodę na powstrzymanie się od czynności, które mogą skutkować ciążą, od włączenia do badania do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. TNP związane z zakażeniem wirusem HIV, nadciśnieniem wrotnym lub wrodzoną wadą serca.
2. Nadciśnienie płucne spowodowane chorobą lewego serca (grupa 2 WHO PH), chorobą płuc i/lub niedotlenieniem (grupa 3 PH WHO), przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym (grupa 4 PH WHO) lub niejasnymi mechanizmami wieloczynnikowymi (grupa 5 PH WHO).
3. Rozpoznana lub podejrzewana choroba zarostowa żył płucnych (PVOD).
4. Ciężka restrykcyjna choroba płuc (całkowita pojemność płuc <60% wartości należnej)
5. Ciężka obturacyjna choroba płuc (FEV1/FVC < 60% po podaniu leku rozszerzającego oskrzela)
6. DLCO <40%
7. Skurczowe ciśnienie krwi <90 mmHg
8. Tętno spoczynkowe u przytomnego pacjenta <50 BPM lub >110 BPM
9. Klinicznie niestabilna prawokomorowa niewydolność serca w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub IV FC wg WHO.
10. Otrzymał dowolny badany lek w ciągu 30 dni od badania przesiewowego.
11. Wskaźnik masy ciała (BMI) <18 lub >40 kg/m2 podczas badania przesiewowego.
12. Pacjenci nie mogą być w ciąży, karmić piersią ani spodziewać się potomstwa w czasie otrzymywania badanego leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
13. Program rehabilitacji krążeniowo-oddechowej oparty na ćwiczeniach (planowany lub rozpoczęty ≤12 tygodni przed Dniem 1).

14. Obecność ≥3 z następujących czynników ryzyka niewydolności serca z zachowaną frakcją wyrzutową podczas badania przesiewowego:

    1. BMI >30kg/m2.
    2. Cukrzyca dowolnego typu.
    3. Nadciśnienie samoistne.
    4. Choroba wieńcowa, tj. którekolwiek z poniższych:

    I. Historia stabilnej dławicy piersiowej ii. Ponad 50% zwężenie tętnicy wieńcowej (w koronarografii) iii. Historia zawału mięśnia sercowego iv. Historia lub planowane pomostowanie aortalno-wieńcowe i/lub stentowanie aortalno-wieńcowe.

15. Skan wentylacyjno-perfuzyjny płuc lub angiografia płucna wskazujące na chorobę zakrzepowo-zatorową.

16. Dowody dysfunkcji narządów innych niż niewydolność prawokomorowa, w tym:

    1. Klirens kreatyniny <45 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockrofta-Gaulta).
    2. AspAT lub ALT w surowicy >3 x GGN.
    3. Bilirubina całkowita > 1,5 x GGN.
    4. Marskość wątroby klasy B-C wg Childsa-Pugha.
    5. Hemoglobina <100 g/l.
    6. Bezwzględna liczba neutrofili < 1500/μl .
    7. Płytki krwi < 150 000/μl.
17. Przewidywane przeżycie poniżej 1 roku z powodu współistniejącej choroby.
18. Historia choroby nowotworowej w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem raka skóry o niskim stopniu złośliwości i całkowicie wyleczonego nieczerniakowego raka).
19. Nadwrażliwość na składniki apabetalonu lub na którąkolwiek substancję pomocniczą ich preparatów.

Zakazane leczenie towarzyszące:

• Każdy badany lek inny niż badany lek.
• Na podstawie danych z badań in vitro i danych dotyczących ekspozycji klinicznej uważa się, że jest mało prawdopodobne, aby apabetalon powodował klinicznie istotne interakcje lekowe poprzez hamowanie lub indukcję aktywności enzymu cytochromu P450. Niemniej jednak, ponieważ udział klirensu metabolicznego w całkowitym klirensie leku u człowieka jest nieznany, silne inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, indynawir, sakwinawir, telitromycyna, klarytromycyna i nelfanawir) lub induktory (fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina i fenobarbital, newirapina, modafinil i ziele dziurawca) CYP3A4 nie wolno stosować podczas tego badania u żadnego pacjenta otrzymującego apabetalon, aby zapewnić bezpieczeństwo pacjenta. Co więcej, bozentan był związany z 5-10% ryzykiem lub odwracalnym wzrostem LFT. Chociaż nie ma dowodów na zwiększone ryzyko związanego z apabetalonem wzrostu LFT wśród osób stosujących bozentan, stosowanie bozentanu będzie zabronione podczas tego badania.