Apabetaloni keuhkovaltimoverenpaineeseen: pilottitutkimus (APPRoAcH-p)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Aikuiset (18–75-vuotiaat), joilla on idiopaattista tai perinnöllistä alkuperää oleva PAH, joka liittyy sidekudossairauksiin tai anoreksigeenin käyttöön.

2. Keskimääräinen PA-paine ≥25 mmHg, keuhkovaltimon kiilapaine ≤15 mmHg. Lisäksi koehenkilöiden on täytettävä seuraavat hemodynaamiset kriteerit:

   1. PVR > 480 dyn.s.cm-5
   2. Negatiivinen vasoreaktiivisuustesti pakollinen idiopaattisessa, periytyvässä ja lääke/toksiini-indusoidussa PAH:ssa (lähtötilanteessa tai edellisen RHC:n aikana).
3. Maailman terveysjärjestön toimintaluokka (WHO FC) II tai III.
4. Asianmukainen stabiili PAH-hoito vähintään 4 kuukauden ajan ennen seulontaa, mukaan lukien muut endoteliinireseptoriantagonistit (ERA:t) kuin bosentaani ja/tai fosfodiesteraasi tyypin 5 (PDE-5) estäjät ja/tai prostanoidit.
5. Kaksi 6 minuutin kävelytestiä 150-550 m mukaan lukien ja ±15 %:n etäisyydellä toisistaan ​​(jälkimmäistä käytetään perusarvona).
6. Potilaiden on voitava ymmärtää tutkimusmenettelyt ja suostua osallistumaan tutkimukseen antamalla kirjallinen tietoinen suostumus.
7. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden seerumin raskaustestin (β-hCG) on oltava negatiivinen 72 tunnin kuluessa ennen ensimmäisen tutkimushoidon annoksen saamista.
8. Potilaiden on oltava postmenopausaalisilla, kuukautiset vailla yli vuoden ajan, kirurgisesti steriloituja, halukkaita käyttämään asianmukaista ehkäisyä raskauden estämiseksi tai suostumaan pidättymään toiminnoista, jotka voivat johtaa raskauteen, rekisteröinnistä 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. HIV-infektioon, portaalihypertensioon tai synnynnäiseen sydänsairauteen liittyvä PAH.
2. Keuhkoverenpainetauti, joka johtuu vasemman sydämen sairaudesta (WHO PH ryhmä 2), keuhkosairaudesta ja/tai hypoksiasta (WHO PH ryhmä 3), kroonisesta tromboembolisesta keuhkoverenpaineesta (WHO PH ryhmä 4) tai epäselvistä monitekijämekanismeista (WHO PH ryhmä 5).
3. Tunnettu tai epäilty keuhkolaskimotukosairaus (PVOD).
4. Vaikea rajoittava keuhkosairaus (keuhkojen kokonaiskapasiteetti <60 % ennustettu)
5. Vaikea obstruktiivinen keuhkosairaus (FEV1/FVC < 60 % keuhkoputkia laajentavan lääkkeen jälkeen)
6. DLCO <40 %
7. Systolinen verenpaine <90 mmHg
8. Leposyke hereillä olevan potilaan <50 lyöntiä/min tai >110 lyöntiä/min
9. Kliinisesti epävakaa oikean sydämen vajaatoiminta viimeisen 3 kuukauden aikana tai ovat WHO FC IV.
10. Sai minkä tahansa tutkimuslääkkeen 30 päivän kuluessa seulonnasta.
11. Painoindeksi (BMI) <18 tai >40 kg/m2 seulonnassa.
12. Potilaat eivät saa olla raskaana, imettävät tai odottavat tulevansa raskaaksi tutkimushoidon aikana ja 3 kuukauteen viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
13. Harjoitukseen perustuva kardiopulmonaalinen kuntoutusohjelma (suunniteltu tai aloitettu ≤12 viikkoa ennen päivää 1).

14. ≥3 seuraavista sydämen vajaatoiminnan riskitekijöistä, joissa ejektiofraktio on säilynyt seulonnassa:

    1. BMI >30 kg/m2.
    2. Minkä tahansa tyyppinen diabetes mellitus.
    3. Essential hypertensio.
    4. Sepelvaltimotauti, eli mikä tahansa seuraavista:

    i. Stabiili angina pectoris ii. Yli 50 % ahtauma sepelvaltimossa (sepelvaltimon angiografialla) iii. Sydäninfarkti historia iv. Aiempi tai suunniteltu sepelvaltimon ohitusleikkaus ja/tai sepelvaltimon stentointi.

15. Ventilaatio-perfuusiokeuhkokuvaus tai keuhkoangiografia, joka viittaa tromboemboliseen sairauteen.

16. Todisteet muista elinten toimintahäiriöistä kuin oikean sydämen vajaatoiminnasta, mukaan lukien:

    1. Kreatiniinipuhdistuma <45 ml/min (käyttämällä Cockroft-Gault-kaavaa).
    2. Seerumin AST tai ALT > 3 x ULN.
    3. Kokonaisbilirubiini > 1,5 x ULN.
    4. Childs-Pugh-luokan B-C maksakirroosi.
    5. Hemoglobiini <100 g/l.
    6. Absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1500/μl.
    7. Verihiutaleet < 150 000/μl.
17. Odotettu eloonjäämisaika on alle 1 vuosi samanaikaisen sairauden vuoksi.
18. Syövän historia viimeisen 5 vuoden aikana (lukuun ottamatta heikkolaatuista ja täysin parantunutta ei-melanooma-ihosyöpää).
19. Yliherkkyys apabetalonin aineosille tai jollekin niiden valmisteen apuaineelle.

Kielletty samanaikainen hoito:

• Mikä tahansa muu tutkimuslääke kuin tutkimushoito.
• In vitro -tietojen ja kliinisten altistustietojen perusteella apabetaloni ei todennäköisesti aiheuta kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia sytokromi P450 -entsyymiaktiivisuuden estämisen tai indusoinnin kautta. Siitä huolimatta, koska metabolisen puhdistuman osuutta lääkkeen kokonaispuhdistumaan ihmisellä ei tunneta, voimakkaita estäjiä (ketokonatsoli, itrakonatsoli, ritonaviiri, indinaviiri, sakinaviiri, telitromysiini, klaritromysiini ja nelfanaviiri) tai induktoreita (fenytoiini, rifampisiini, karbamatsepiini, fenafinilapbarbitiini ja nelfanaviiri) ja mäkikuismaa) ei saa käyttää tämän tutkimuksen aikana apabetalonia saaville potilaille potilaan turvallisuuden varmistamiseksi. Lisäksi bosentaaniin on liitetty 5–10 %:n riski tai palautuva lisääntyminen LFT:ssä. Vaikka ei ole näyttöä apabetaloniin liittyvän LFT:n lisääntymisen riskistä bosentaanin käyttäjien keskuudessa, bosentaanin käyttö kielletään tämän tutkimuksen aikana.