Apabetalon til pulmonal arteriel hypertension: en pilotundersøgelse (APPRoAcH-p)

Inklusionskriterier:

1. Voksne (18-75 år) med PAH af idiopatisk eller arvelig oprindelse, forbundet med bindevævssygdomme eller brug af anorexigen.

2. Gennemsnitligt PA-tryk ≥25mmHg, med pulmonal arteriekiletryk ≤15mmHg. Derudover skal emner opfylde følgende hæmodynamiske kriterier:

   1. PVR >480 dyn.s.cm-5
   2. Negativ vasoreaktivitetstest obligatorisk ved idiopatisk, arvelig og lægemiddel/toksin-induceret PAH (ved baseline eller under tidligere RHC).
3. Verdenssundhedsorganisationens funktionsklasse (WHO FC) II eller III.
4. Passende stabil behandling af PAH i ≥4 måneder før screening, inklusive endotelinreceptorantagonister (ERA'er) andre end bosentan og/eller phosphodiesterase type 5 (PDE-5) hæmmere og/eller prostanoider.
5. To 6-minutters gangtest på 150-550 m inklusive og inden for ±15 % af hinanden (sidstnævnte bruges som basislinjeværdi).
6. Patienter skal være i stand til at forstå undersøgelsesprocedurerne og acceptere at deltage i undersøgelsen ved at give skriftligt informeret samtykke.
7. Patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest (β-hCG) inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
8. Patienter skal være postmenopausale, fri for menstruation i >1 år, kirurgisk steriliserede, villige til at bruge passende prævention for at forhindre graviditet eller acceptere at afholde sig fra aktiviteter, der kan resultere i graviditet, fra tilmelding til 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. PAH relateret til HIV-infektion, portal hypertension eller medfødt hjertesygdom.
2. Pulmonal hypertension på grund af venstre hjertesygdom (WHO PH gruppe 2), lungesygdom og/eller hypoxi (WHO PH gruppe 3), kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (WHO PH gruppe 4) eller uklare multifaktorielle mekanismer (WHO PH gruppe 5).
3. Kendt eller mistænkt pulmonal veno-okklusiv sygdom (PVOD).
4. Svær restriktiv lungesygdom (samlet lungekapacitet <60 % forudsagt)
5. Alvorlig obstruktiv lungesygdom (FEV1/FVC < 60 % efter en bronkodilatator)
6. DLCO <40 %
7. Systolisk blodtryk <90 mmHg
8. Hvilepuls hos den vågne patient <50 BPM eller >110 BPM
9. Klinisk ustabil højre hjertesvigt inden for de sidste 3 måneder eller er WHO FC IV.
10. Modtog ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage efter screening.
11. Body mass index (BMI) <18 eller >40 kg/m2 ved screening.
12. Patienter må ikke være gravide, amme eller forvente at blive gravide, mens de modtager undersøgelsesbehandling og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
13. Hjerte-lungerehabiliteringsprogram baseret på træning (planlagt eller påbegyndt ≤12 uger før dag 1).

14. Tilstedeværelse af ≥3 af følgende risikofaktorer for hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion ved screening:

    1. BMI >30 kg/m2.
    2. Diabetes mellitus af enhver type.
    3. Essentiel hypertension.
    4. Koronararteriesygdom, dvs. en af ​​følgende:

    jeg. Historie med stabil angina ii. Mere end 50 % stenose i en kranspulsåre (ved koronar angiografi) iii. Anamnese med myokardieinfarkt iv. Anamnese med eller planlagt koronararterie-bypass-transplantation og/eller koronararteriestenting.

15. En ventilation-perfusion lungescanning eller pulmonal angiografi, der indikerer tromboembolisk sygdom.

16. Beviser for organdysfunktion bortset fra højre hjertesvigt, herunder:

    1. Kreatininclearance <45 ml/min (ved brug af Cockroft-Gault-formlen).
    2. Serum AST eller ALT >3 x ULN.
    3. Total bilirubin > 1,5 x ULN.
    4. Childs-Pugh klasse B-C levercirrhose.
    5. Hæmoglobin <100 g/L.
    6. Absolut neutrofiltal < 1.500/μL.
    7. Blodplader < 150.000/μL.
17. Forventet overlevelse mindre end 1 år på grund af samtidig sygdom.
18. Anamnese med kræft inden for de seneste 5 år (undtagen lavgradig og fuldt løst ikke-melanom hudkræft).
19. Overfølsomhed over for komponenterne i apabetalon eller ethvert hjælpestof i deres formuleringer.

Forbudt samtidig behandling:

• Ethvert andet forsøgslægemiddel end undersøgelsesbehandlingen.
• Baseret på in vitro-data og kliniske eksponeringsdata anses apabetalon for usandsynligt at forårsage klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner gennem hæmning eller induktion af cytokrom P450-enzymaktivitet. Ikke desto mindre, da metabolisk clearances bidrag til total lægemiddelclearance hos mennesker er ukendt, potente hæmmere (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, clarithromycin og nelfanavir) eller inducere (Phenytoin, rifampicin, carbamafinazepin, modafinobarbiton, modafinazepin, modafinazepin, og perikon) af CYP3A4 må ikke anvendes under denne undersøgelse til nogen patient, der får apabetalon for at sikre patientsikkerheden. Desuden er bosentan blevet forbundet med en risiko på 5-10 % eller reversibel forhøjelse i LFT'er. Selvom der ikke er tegn på øget risiko for apabetalon-relaterede stigninger i LFT blandt bosentanbrugere, vil brugen af ​​bosentan være forbudt under denne undersøgelse.