Apabetalone pro plicní arteriální hypertenzi: Pilotní studie (APPRoAcH-p)

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí (18-75 let) s PAH idiopatického nebo dědičného původu, spojenou s onemocněním pojivové tkáně nebo užíváním anorexigenů.

2. Průměrný tlak PA ≥25 mmHg, s tlakem v zaklínění plicnice ≤15 mmHg. Kromě toho budou subjekty muset splňovat následující hemodynamická kritéria:

   1. PVR >480 dyn.s.cm-5
   2. Test negativní vazoreaktivity povinný u idiopatické, dědičné a PAH indukované léky/toxiny (na začátku nebo během předchozí RHC).
3. Funkční třída Světové zdravotnické organizace (WHO FC) II nebo III.
4. Vhodná stabilní léčba PAH po dobu ≥ 4 měsíců před screeningem, včetně antagonistů endotelinových receptorů (ERA) jiných než bosentan a/nebo inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) a/nebo prostanoidy.
5. Dva 6minutové testy chůze na 150–550 m včetně a v rozmezí ±15 % od sebe (poslední jmenovaný je použit jako výchozí hodnota).
6. Pacienti musí být schopni porozumět postupům studie a souhlasit s účastí ve studii poskytnutím písemného informovaného souhlasu.
7. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru (β-hCG) do 72 hodin před podáním první dávky hodnocené léčby.
8. Pacientky musí být po menopauze, bez menstruace déle než 1 rok, chirurgicky sterilizované, ochotné používat vhodnou antikoncepci k zabránění těhotenství nebo musí souhlasit s tím, že se zdrží činností, které by mohly vést k těhotenství, od zařazení do studie až po 3 měsíce po poslední dávce studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. PAH související s infekcí HIV, portální hypertenzí nebo vrozenou srdeční vadou.
2. Plicní hypertenze v důsledku onemocnění levého srdce (WHO PH skupina 2), onemocnění plic a/nebo hypoxie (WHO PH skupina 3), chronická tromboembolická plicní hypertenze (WHO PH skupina 4) nebo nejasné multifaktoriální mechanismy (WHO PH skupina 5).
3. Známé nebo suspektní plicní venookluzivní onemocnění (PVOD).
4. Těžké restriktivní onemocnění plic (celková kapacita plic < 60 % předpokládané hodnoty)
5. Těžká obstrukční plicní nemoc (FEV1/FVC < 60 % po bronchodilatanci)
6. DLCO <40 %
7. Systolický krevní tlak <90 mmHg
8. Klidová srdeční frekvence u bdělého pacienta <50 BPM nebo >110 BPM
9. Klinicky nestabilní pravostranné srdeční selhání během posledních 3 měsíců nebo jsou WHO FC IV.
10. Do 30 dnů od screeningu jste obdrželi jakýkoli zkoumaný lék.
11. Index tělesné hmotnosti (BMI) <18 nebo >40 kg/m2 při screeningu.
12. Pacientky nesmějí být těhotné, kojit nebo očekávat početí během léčby studovanou léčbou a po dobu 3 měsíců po poslední dávce hodnocené léčby.
13. Program kardiopulmonální rehabilitace založený na cvičení (plánovaný nebo zahájený ≤ 12 týdnů před 1. dnem).

14. Přítomnost ≥ 3 z následujících rizikových faktorů pro srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí při screeningu:

    1. BMI >30 kg/m2.
    2. Diabetes mellitus jakéhokoli typu.
    3. Esenciální hypertenze.
    4. Onemocnění koronárních tepen, tj. některý z následujících stavů:

    i. Anamnéza stabilní anginy pectoris ii. Více než 50% stenóza věnčité tepny (pomocí koronární angiografie) iii. Infarkt myokardu v anamnéze iv. Anamnéza nebo plánované provedení bypassu koronární tepny a/nebo stentování koronární tepny.

15. Ventilačně-perfuzní plicní sken nebo plicní angiografie svědčící pro tromboembolické onemocnění.

16. Důkazy o dysfunkci orgánů jiné než pravostranné srdeční selhání, včetně:

    1. Clearance kreatininu <45 ml/min (s použitím Cockroft-Gaultova vzorce).
    2. AST nebo ALT v séru >3 x ULN.
    3. Celkový bilirubin > 1,5 x ULN.
    4. Childs-Pughova cirhóza jater třídy B-C.
    5. Hemoglobin <100 g/l.
    6. Absolutní počet neutrofilů < 1 500/μL .
    7. Krevní destičky < 150 000/μL .
17. Předpokládané přežití méně než 1 rok v důsledku souběžného onemocnění.
18. Rakovina v anamnéze v posledních 5 letech (s výjimkou rakoviny kůže nízkého stupně a plně vyléčené nemelanomové rakoviny kůže).
19. Hypersenzitivita na složky apabetalonu nebo na kteroukoli pomocnou látku jejich přípravků.

Zakázaná souběžná terapie:

• Jakýkoli zkoumaný lék jiný než studovaná léčba.
• Na základě údajů in vitro a údajů o klinické expozici se považuje za nepravděpodobné, že by apabetalon způsoboval klinicky významné lékové interakce prostřednictvím inhibice nebo indukce aktivity enzymu cytochromu P450. Nicméně, protože příspěvek metabolické clearance k celkové clearance léku u člověka není znám, mohou být použity silné inhibitory (ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycin, klarithromycin a nelfanavir) nebo induktory (fenytoin, rifampicin, karbamarapizepin, nefenafinovipin a třezalka tečkovaná) CYP3A4 se nesmí během této studie používat u žádného pacienta užívajícího apabetalon, aby byla zajištěna bezpečnost pacientů. Navíc je bosentan spojován s 5-10% rizikem nebo reverzibilním zvýšením u LFT. Ačkoli neexistují žádné důkazy o zvýšeném riziku zvýšení LFT v souvislosti s apabetalonem u uživatelů bosentanu, použití bosentanu bude během této studie zakázáno.