Apabetalone per l'ipertensione arteriosa polmonare: uno studio pilota (APPRoAcH-p)

Criterio di inclusione:

1. Adulti (18-75 anni) con PAH di origine idiopatica o ereditaria, associata a malattie del tessuto connettivo o uso anoressigeno.

2. Pressione PA media ≥25 mmHg, con pressione di incuneamento dell'arteria polmonare ≤15 mmHg. Inoltre, i soggetti dovranno soddisfare i seguenti criteri emodinamici:

   1. PVR >480 din.s.cm-5
   2. Test di vasoreattività negativo obbligatorio nella PAH idiopatica, ereditaria e indotta da farmaci/tossine (al basale o durante precedente RHC).
3. Classe funzionale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO FC) II o III.
4. Terapia stabile appropriata per la PAH per ≥4 mesi prima dello screening, compresi gli antagonisti del recettore dell'endotelina (ERA) diversi dal bosentan e/o dagli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE-5) e/o dai prostanoidi.
5. Due test del cammino di 6 minuti di 150-550 m inclusi ed entro ±15% l'uno dall'altro (quest'ultimo utilizzato come valore di riferimento).
6. I pazienti devono essere in grado di comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare allo studio fornendo un consenso informato scritto.
7. Le pazienti in età fertile devono presentare un test di gravidanza su siero negativo (β-hCG) entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio.
8. Le pazienti devono essere in postmenopausa, libere da mestruazioni per> 1 anno, sterilizzate chirurgicamente, disposte a utilizzare una contraccezione adeguata per prevenire la gravidanza o accettare di astenersi da attività che potrebbero portare a una gravidanza, dall'arruolamento fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. PAH correlata a infezione da HIV, ipertensione portale o cardiopatie congenite.
2. Ipertensione polmonare dovuta a malattia del cuore sinistro (gruppo PH OMS 2), malattia polmonare e/o ipossia (gruppo PH OMS 3), ipertensione polmonare tromboembolica cronica (gruppo PH OMS 4) o meccanismi multifattoriali poco chiari (gruppo PH OMS 5).
3. Malattia polmonare veno-occlusiva (PVOD) nota o sospetta.
4. Malattia polmonare restrittiva grave (capacità polmonare totale <60% del predetto)
5. Malattia polmonare ostruttiva grave (FEV1/FVC < 60% dopo un broncodilatatore)
6. DLCO <40%
7. Pressione arteriosa sistolica <90 mmHg
8. Frequenza cardiaca a riposo nel paziente sveglio <50 BPM o >110 BPM
9. Insufficienza cardiaca destra clinicamente instabile negli ultimi 3 mesi o FC IV dell'OMS.
10. - Ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni dallo screening.
11. Indice di massa corporea (BMI) <18 o >40 kg/m2 allo screening.
12. Le pazienti non devono essere in gravidanza, in allattamento o in attesa di concepire bambini durante il trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
13. Programma di riabilitazione cardiopolmonare basato sull'esercizio (pianificato o iniziato ≤12 settimane prima del Giorno 1).

14. Presenza di ≥3 dei seguenti fattori di rischio per scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata allo screening:

    1. IMC >30 kg/m2.
    2. Diabete mellito di qualsiasi tipo.
    3. Ipertensione essenziale.
    4. Malattia coronarica, cioè una delle seguenti:

    io. Storia di angina stabile ii. Più del 50% di stenosi in un'arteria coronarica (mediante angiografia coronarica) iii. Storia di infarto del miocardio iv. Anamnesi di bypass coronarico pianificato e/o impianto di stent coronarico.

15. Una scintigrafia polmonare di ventilazione-perfusione o un'angiografia polmonare indicativa di malattia tromboembolica.

16. Evidenza di disfunzione d'organo diversa dall'insufficienza cardiaca destra, tra cui:

    1. Clearance della creatinina <45 ml/min (utilizzando la formula di Cockroft-Gault).
    2. AST o ALT nel siero >3 x ULN.
    3. Bilirubina totale > 1,5 x ULN.
    4. Cirrosi epatica di classe B-C di Childs-Pugh.
    5. Emoglobina <100 g/L.
    6. Conta assoluta dei neutrofili < 1.500/μL.
    7. Piastrine < 150.000/μL.
17. Sopravvivenza prevista inferiore a 1 anno a causa di malattia concomitante.
18. Storia di cancro negli ultimi 5 anni (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma di basso grado e completamente risolto).
19. Ipersensibilità ai componenti di apabetalone o qualsiasi eccipiente delle loro formulazioni.

Terapia concomitante vietata:

• Qualsiasi farmaco sperimentale diverso dal trattamento in studio.
• Sulla base dei dati in vitro e dei dati sull'esposizione clinica, si ritiene improbabile che apabetalone causi interazioni farmacologiche clinicamente significative attraverso l'inibizione o l'induzione dell'attività enzimatica del citocromo P450. Tuttavia, poiché il contributo della clearance metabolica alla clearance totale del farmaco nell'uomo non è noto, potenti inibitori (ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfanavir) o induttori (fenitoina, rifampicina, carbamazepina e fenobarbitale, nevirapina, modafinil e l'erba di San Giovanni) del CYP3A4 non deve essere utilizzato durante questo studio per nessun paziente che riceve apabetalone per garantire la sicurezza del paziente. Inoltre, il bosentan è stato associato a un aumento del rischio del 5-10% o reversibile nelle LFT. Sebbene non vi siano prove di un aumento del rischio di aumenti di LFT correlati ad apabetalone tra gli utilizzatori di bosentan, l'uso di bosentan sarà vietato durante questo studio.