Апабеталон при легочной артериальной гипертензии: пилотное исследование (APPRoAcH-p)

Критерии включения:

1. Взрослые (18–75 лет) с ЛАГ идиопатического или наследственного происхождения, связанной с заболеваниями соединительной ткани или приемом анорексиина.

2. Среднее легочное давление ≥25 мм рт.ст., давление заклинивания легочной артерии ≤15 мм рт.ст. Кроме того, субъекты должны будут соответствовать следующим гемодинамическим критериям:

   1. PVR >480 дин.с.см-5
   2. Отрицательный тест на вазореактивность обязателен при идиопатической, наследственной и индуцированной лекарственными препаратами/токсинами ЛАГ (исходно или во время предыдущего РЦГ).
3. Функциональный класс Всемирной организации здравоохранения (WHO FC) II или III.
4. Надлежащая стабильная терапия ЛАГ в течение ≥4 месяцев до скрининга, включая антагонисты эндотелиновых рецепторов (АРЭ), кроме бозентана, и/или ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) и/или простаноиды.
5. Два теста с 6-минутной ходьбой на дистанции 150–550 м включительно и в пределах ±15% друг от друга (последнее значение используется в качестве исходного значения).
6. Пациенты должны быть в состоянии понять процедуры исследования и согласиться на участие в исследовании, предоставив письменное информированное согласие.
7. У пациенток детородного возраста должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность (β-ХГЧ) в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата.
8. Пациенты должны быть в постменопаузе, без менструаций в течение >1 года, хирургически стерилизованы, готовы использовать адекватные средства контрацепции для предотвращения беременности или согласиться воздерживаться от деятельности, которая может привести к беременности, с момента включения в исследование в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. ЛАГ, связанная с ВИЧ-инфекцией, портальной гипертензией или врожденным пороком сердца.
2. Легочная гипертензия, обусловленная поражением левых отделов сердца (2 группа ВОЗ по ЛГ), заболеванием легких и/или гипоксией (3 группа ВОЗ по ЛГ), хронической тромбоэмболической легочной гипертензией (4 группа ВОЗ по ЛГ) или неясными многофакторными механизмами (5 группа ВОЗ по ЛГ).
3. Известная или подозреваемая легочная веноокклюзионная болезнь (PVOD).
4. Тяжелое рестриктивное заболевание легких (общая емкость легких <60% от должного)
5. Тяжелая обструктивная болезнь легких (ОФВ1/ФЖЕЛ < 60% после бронхолитиков)
6. ДЛКО <40%
7. Систолическое артериальное давление <90 мм рт.ст.
8. ЧСС в покое у бодрствующего пациента <50 ударов в минуту или >110 ударов в минуту
9. Клинически нестабильная правожелудочковая недостаточность в течение последних 3 мес или IV ФК ВОЗ.
10. Получал любой исследуемый препарат в течение 30 дней после скрининга.
11. Индекс массы тела (ИМТ) <18 или >40 кг/м2 при скрининге.
12. Пациенты не должны быть беременными, кормящими грудью или ожидающими зачатия детей во время приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.
13. Программа сердечно-легочной реабилитации, основанная на физических упражнениях (запланирована или начата за ≤12 недель до 1-го дня).

14. Наличие ≥3 из следующих факторов риска сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса при скрининге:

    1. ИМТ >30 кг/м2.
    2. Сахарный диабет любого типа.
    3. Эссенциальная артериальная гипертензия.
    4. Заболевание коронарной артерии, то есть любое из следующего:

    я. Стабильная стенокардия в анамнезе ii. Стеноз коронарной артерии более 50% (по данным коронароангиографии) iii. Инфаркт миокарда в анамнезе iv. Аортокоронарное шунтирование и/или стентирование коронарных артерий в анамнезе или запланированное.

15. Вентиляционно-перфузионное сканирование легких или легочная ангиография свидетельствуют о тромбоэмболическом заболевании.

16. Доказательства органной дисфункции, кроме правожелудочковой сердечной недостаточности, в том числе:

    1. Клиренс креатинина <45 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).
    2. АСТ или АЛТ в сыворотке >3 x ВГН.
    3. Общий билирубин > 1,5 х ВГН.
    4. Цирроз печени класса В-С по Чайлдс-Пью.
    5. Гемоглобин <100 г/л.
    6. Абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мкл.
    7. Тромбоциты < 150 000/мкл.
17. Ожидаемая выживаемость менее 1 года из-за сопутствующего заболевания.
18. Рак в анамнезе за последние 5 лет (за исключением низкодифференцированного и полностью разрешившегося немеланомного рака кожи).
19. Повышенная чувствительность к компонентам апабеталона или любому вспомогательному веществу их составов.

Запрещенная сопутствующая терапия:

• Любой исследуемый препарат, кроме исследуемого препарата.
• На основании данных in vitro и данных о клиническом воздействии маловероятно, что апабеталон вызывает клинически значимые лекарственные взаимодействия посредством ингибирования или индукции активности фермента цитохрома Р450. Тем не менее, поскольку вклад метаболического клиренса в общий клиренс лекарств у человека неизвестен, мощные ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, индинавир, саквинавир, телитромицин, кларитромицин и нелфанавир) или индукторы (фенитоин, рифампицин, карбамазепин и фенобарбитон, невирапин, модафинил и зверобой продырявленный) CYP3A4 не должны использоваться во время этого исследования для любого пациента, получающего апабеталон, для обеспечения безопасности пациента. Кроме того, бозентан был связан с риском 5-10% или обратимым повышением LFT. Хотя нет никаких доказательств повышенного риска связанного с апабеталоном увеличения LFT среди пользователей бозентана, использование бозентана будет запрещено во время этого исследования.