Apabetalone 治疗肺动脉高压：一项初步研究 (APPRoAcH-p)

纳入标准：

1. 成人（18-75 岁）患有特发性或遗传性 PAH，与结缔组织疾病或使用厌食剂有关。

2. 肺动脉平均压≥25mmHg，肺动脉楔压≤15mmHg。 此外，受试者将需要满足以下血液动力学标准：

   1. PVR >480 达因.s.cm-5
   2. 在特发性、遗传性和药物/毒素诱导的 PAH 中（在基线或之前的 RHC 期间）必须进行阴性血管反应性测试。
3. 世界卫生组织功能等级 (WHO FC) II 或 III。
4. 筛选前 PAH 的适当稳定治疗≥4 个月，包括波生坦和/或 5 型磷酸二酯酶 (PDE-5) 抑制剂和/或前列腺素类以外的内皮素受体拮抗剂 (ERA)。
5. 两次 150-550m 的 6 分钟步行测试，彼此之间的误差在 ±15% 以内（后者用作基线值）。
6. 患者必须能够理解研究程序并通过提供书面知情同意同意参与研究。
7. 有生育能力的患者在接受首剂研究治疗药物前 72 小时内的血清妊娠试验 (β-hCG) 必须呈阴性。
8. 患者必须是绝经后的，没有月经超过 1 年，手术绝育，愿意使用充分的避孕措施来预防怀孕，或同意从入组到最后一次研究治疗剂量后 3 个月内放弃可能导致怀孕的活动。

排除标准：

1. PAH与HIV感染、门静脉高压症或先天性心脏病有关。
2. 由左心疾病（WHO PH 组 2）、肺部疾病和/或缺氧（WHO PH 组 3）、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（WHO PH 组 4）或不明的多因素机制（WHO PH 组 5）引起的肺动脉高压。
3. 已知或疑似肺静脉闭塞性疾病 (PVOD)。
4. 严重限制性肺病（总肺活量 < 60% 预测值）
5. 严重阻塞性肺病（支气管扩张剂后 FEV1/FVC < 60%）
6. DLCO <40%
7. 收缩压 <90 mmHg
8. 清醒患者的静息心率 <50 BPM 或 >110 BPM
9. 最近 3 个月内临床不稳定的右心衰竭或属于 WHO FC IV。
10. 在筛选后 30 天内收到任何研究药物。
11. 筛选时体重指数 (BMI) <18 或 >40 kg/m2。
12. 患者在接受研究治疗期间以及最后一剂研究治疗后 3 个月内不得怀孕、哺乳或计划怀孕。
13. 基于运动的心肺康复计划（在第 1 天前 ≤ 12 周内计划或开始）。

14. 筛选时存在 ≥ 3 个射血分数保留的心力衰竭的以下危险因素：

    1. 体重指数 >30 公斤/平方米。
    2. 任何类型的糖尿病。
    3. 原发性高血压。
    4. 冠状动脉疾病，即以下任何一种：

    我。稳定型心绞痛病史 ii. 冠状动脉狭窄超过 50%（通过冠状动脉造影） iii. 心肌梗塞病史 iv. 冠状动脉旁路移植术和/或冠状动脉支架置入术的历史或计划。

15. 指示血栓栓塞性疾病的通气-灌注肺扫描或肺血管造影。

16. 右心衰竭以外的器官功能障碍的证据，包括：

    1. 肌酐清除率 <45 毫升/分钟（使用 Cockroft-Gault 公式）。
    2. 血清 AST 或 ALT >3 x ULN。
    3. 总胆红素 > 1.5 x ULN。
    4. Childs-Pugh B-C 级肝硬化。
    5. 血红蛋白 <100 克/升。
    6. 中性粒细胞绝对计数 < 1,500/μL。
    7. 血小板 < 150,000/μL。
17. 由于伴随疾病，预计生存期不到 1 年。
18. 过去 5 年的癌症病史（低级别和完全消退的非黑色素瘤皮肤癌除外）。
19. 对阿帕甜酮的成分或其制剂的任何赋形剂过敏。

禁止合并治疗：

• 除研究治疗药物外的任何研究药物。
• 根据体外数据和临床暴露数据，apabetalone 被认为不太可能通过抑制或诱导细胞色素 P450 酶活性引起临床上显着的药物相互作用。 尽管如此，由于代谢清除率对人体总药物清除率的贡献尚不清楚，强效抑制剂（酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、泰利霉素、克拉霉素和奈法那韦）或诱导剂（苯妥英、利福平、卡马西平和苯巴比妥、奈韦拉平、莫达非尼）和圣约翰草）的 CYP3A4 不得在本研究期间用于任何接受阿帕他单的患者，以确保患者安全。 此外，波生坦与 LFT 中 5-10% 的风险或可逆性升高有关。 尽管没有证据表明波生坦使用者中与阿帕贝他龙相关的 LFT 增加风险增加，但在本研究期间将禁止使用波生坦。