Apabetalon för pulmonell arteriell hypertension: en pilotstudie (APPRoAcH-p)

Inklusionskriterier:

1. Vuxna (18-75 år) med PAH av idiopatiskt eller ärftligt ursprung, associerade med bindvävssjukdomar eller anorexigenanvändning.

2. Genomsnittligt PA-tryck ≥25mmHg, med lungartärkiltryck ≤15mmHg. Dessutom kommer ämnen att krävas uppfylla följande hemodynamiska kriterier:

   1. PVR >480 dyn.s.cm-5
   2. Negativt vasoreaktivitetstest obligatoriskt vid idiopatisk, ärftlig och läkemedel/toxin-inducerad PAH (vid baslinjen eller under tidigare RHC).
3. Världshälsoorganisationens funktionsklass (WHO FC) II eller III.
4. Lämplig stabil terapi för PAH i ≥4 månader före screening, inklusive endotelinreceptorantagonister (ERA) andra än bosentan och/eller fosfodiesteras typ 5 (PDE-5) hämmare och/eller prostanoider.
5. Två 6-minuters gångtester på 150-550 m inklusive och inom ±15 % från varandra (det senare används som baslinjevärde).
6. Patienterna måste kunna förstå studieprocedurerna och samtycka till att delta i studien genom att ge skriftligt informerat samtycke.
7. Patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest (β-hCG) inom 72 timmar innan de får den första dosen av studiebehandlingen.
8. Patienterna måste vara postmenopausala, fria från menstruationer i >1 år, kirurgiskt steriliserade, villiga att använda adekvat preventivmedel för att förhindra graviditet, eller samtycka till att avstå från aktiviteter som kan resultera i graviditet, från inskrivning till 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

Exklusions kriterier:

1. PAH relaterad till HIV-infektion, portal hypertoni eller medfödd hjärtsjukdom.
2. Pulmonell hypertoni på grund av vänster hjärtsjukdom (WHO PH grupp 2), lungsjukdom och/eller hypoxi (WHO PH grupp 3), kronisk tromboembolisk pulmonell hypertension (WHO PH grupp 4) eller oklara multifaktoriella mekanismer (WHO PH grupp 5).
3. Känd eller misstänkt pulmonell veno-ocklusiv sjukdom (PVOD).
4. Allvarlig restriktiv lungsjukdom (total lungkapacitet <60 % förväntad)
5. Allvarlig obstruktiv lungsjukdom (FEV1/FVC < 60 % efter en luftrörsvidgare)
6. DLCO <40 %
7. Systoliskt blodtryck <90 mmHg
8. Vilopuls hos den vakna patienten <50 BPM eller >110 BPM
9. Kliniskt instabil höger hjärtsvikt under de senaste 3 månaderna eller är WHO FC IV.
10. Fick alla prövningsläkemedel inom 30 dagar efter screening.
11. Body mass index (BMI) <18 eller >40 kg/m2 vid screening.
12. Patienter får inte vara gravida, amma eller förvänta sig att bli gravida medan de får studiebehandling och under 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
13. Kardiopulmonell rehabiliteringsprogram baserat på träning (planerad eller påbörjad ≤12 veckor före dag 1).

14. Närvaro av ≥3 av följande riskfaktorer för hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion vid screening:

    1. BMI >30 kg/m2.
    2. Diabetes mellitus av alla slag.
    3. Essentiell hypertoni.
    4. Kranskärlssjukdom, d.v.s. något av följande:

    i. Historik av stabil angina ii. Mer än 50 % stenos i en kransartär (genom kranskärlsangiografi) iii. Historik av hjärtinfarkt iv. Historik av eller planerad kranskärlsbypasstransplantation och/eller kranskärlsstentning.

15. En ventilations-perfusionslungskanning eller pulmonell angiografi som tyder på tromboembolisk sjukdom.

16. Bevis på annan organdysfunktion än höger hjärtsvikt, inklusive:

    1. Kreatininclearance <45 ml/min (med Cockroft-Gault-formeln).
    2. Serum AST eller ALAT >3 x ULN.
    3. Totalt bilirubin > 1,5 x ULN.
    4. Childs-Pugh klass B-C levercirros.
    5. Hemoglobin <100 g/L.
    6. Absolut antal neutrofiler < 1 500/μL.
    7. Blodplättar < 150 000/μL .
17. Förväntad överlevnad mindre än 1 år på grund av samtidig sjukdom.
18. Historik av cancer under de senaste 5 åren (förutom låggradig och helt löst icke-melanom hudcancer).
19. Överkänslighet mot komponenterna i apabetalon eller något hjälpämne i deras formuleringar.

Förbjuden samtidig behandling:

• Något annat prövningsläkemedel än studiebehandlingen.
• Baserat på in vitro-data och kliniska exponeringsdata anses det osannolikt att apabetalon orsakar kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner genom hämning eller induktion av cytokrom P450-enzymaktivitet. Eftersom det metabola clearancens bidrag till totalt läkemedelsclearance hos människa är okänt, finns potenta hämmare (ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromycin, klaritromycin och nelfanavir) eller inducerare (fenytoin, rifampicin, karbamavirazepin, modafinazepin, modafinazepin, modafinazepin och nelfanavir). och johannesört) av CYP3A4 får inte användas under denna studie för någon patient som får apabetalon för att säkerställa patientsäkerheten. Dessutom har bosentan associerats med en risk på 5-10 % eller reversibel förhöjd i LFT. Även om det inte finns några bevis för ökad risk för apabetalonrelaterade ökningar av LFT bland bosentananvändare, kommer användning av bosentan att förbjudas under denna studie.