Apabetalona para Hipertensão Arterial Pulmonar: um Estudo Piloto (APPRoAcH-p)

Critério de inclusão:

1. Adultos (18-75 anos) com HAP de origem idiopática ou hereditária, associada a doenças do tecido conjuntivo ou uso de anorexígenos.

2. Pressão PA média ≥25mmHg, com pressão de oclusão da artéria pulmonar ≤15mmHg. Além disso, os indivíduos deverão atender aos seguintes critérios hemodinâmicos:

   1. PVR >480 dyn.s.cm-5
   2. Teste de vasorreatividade negativo obrigatório na HAP idiopática, hereditária e induzida por drogas/toxinas (no início do estudo ou durante CHR anterior).
3. Classe funcional da Organização Mundial da Saúde (OMS CF) II ou III.
4. Terapia estável apropriada para HAP por ≥4 meses antes da triagem, incluindo antagonistas dos receptores de endotelina (ERAs) além de bosentana e/ou inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5) e/ou prostanóides.
5. Dois testes de caminhada de 6 minutos de 150-550m inclusive e dentro de ±15% um do outro (sendo o último usado como valor de linha de base).
6. Os pacientes devem ser capazes de entender os procedimentos do estudo e concordar em participar do estudo, fornecendo consentimento informado por escrito.
7. As pacientes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo (β-hCG) dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo.
8. As pacientes devem estar na pós-menopausa, sem menstruação por >1 ano, esterilizadas cirurgicamente, dispostas a usar contracepção adequada para prevenir a gravidez ou concordar em se abster de atividades que possam resultar em gravidez, desde a inscrição até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. HAP relacionada à infecção por HIV, hipertensão portal ou cardiopatia congênita.
2. Hipertensão pulmonar devido a doença cardíaca esquerda (OMS PH grupo 2), doença pulmonar e/ou hipóxia (OMS PH grupo 3), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (OMS PH grupo 4) ou mecanismos multifatoriais pouco claros (OMS PH grupo 5).
3. Doença veno-oclusiva pulmonar conhecida ou suspeita (PVOD).
4. Doença pulmonar restritiva grave (capacidade pulmonar total <60% do previsto)
5. Doença pulmonar obstrutiva grave (VEF1/CVF < 60% após broncodilatador)
6. DLCO <40%
7. Pressão arterial sistólica <90 mmHg
8. Frequência cardíaca em repouso no paciente acordado <50 BPM ou >110 BPM
9. Insuficiência cardíaca direita clinicamente instável nos últimos 3 meses ou em CF IV da OMS.
10. Recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 30 dias após a triagem.
11. Índice de massa corporal (IMC) <18 ou >40 kg/m2 na triagem.
12. As pacientes não devem estar grávidas, amamentando ou esperando conceber filhos durante o tratamento do estudo e por 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
13. Programa de reabilitação cardiopulmonar baseado em exercício (planejado ou iniciado ≤12 semanas antes do Dia 1).

14. Presença de ≥3 dos seguintes fatores de risco para insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada na triagem:

    1. IMC >30 kg/m2.
    2. Diabetes mellitus de qualquer tipo.
    3. Hipertensão essencial.
    4. Doença arterial coronariana, ou seja, qualquer um dos seguintes:

    eu. História de angina estável ii. Mais de 50% de estenose em uma artéria coronária (por angiografia coronária) iii. História de infarto do miocárdio iv. Histórico ou planejamento de cirurgia de revascularização do miocárdio e/ou stent na artéria coronária.

15. Uma cintilografia pulmonar de ventilação-perfusão ou angiografia pulmonar indicativa de doença tromboembólica.

16. Evidência de disfunção de órgão além de insuficiência cardíaca direita, incluindo:

    1. Depuração de creatinina <45 ml/min (usando a fórmula de Cockroft-Gault).
    2. AST ou ALT sérica > 3 x LSN.
    3. Bilirrubina total > 1,5 x LSN.
    4. Cirrose hepática classe B-C de Childs-Pugh.
    5. Hemoglobina <100 g/L.
    6. Contagem absoluta de neutrófilos < 1.500/μL.
    7. Plaquetas < 150.000/μL .
17. Sobrevida antecipada inferior a 1 ano devido a doença concomitante.
18. História de câncer nos últimos 5 anos (exceto câncer de pele não melanoma de baixo grau e totalmente resolvido).
19. Hipersensibilidade aos componentes da apabetalona ou a qualquer excipiente de suas formulações.

Terapia concomitante proibida:

• Qualquer medicamento experimental que não seja o tratamento do estudo.
• Com base em dados in vitro e dados de exposição clínica, considera-se improvável que a apabetalona cause interações medicamentosas clinicamente significativas por meio da inibição ou indução da atividade enzimática do citocromo P450. No entanto, como a contribuição da depuração metabólica para a depuração total da droga no homem é desconhecida, inibidores potentes (cetoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina, claritromicina e nelfanavir) ou indutores (fenitoína, rifampicina, carbamazepina e fenobarbitona, nevirapina, modafinil e Erva de São João) do CYP3A4 não deve ser usado durante este estudo para nenhum paciente recebendo apabetalona para garantir a segurança do paciente. Além disso, a bosentana foi associada a um risco de 5-10% ou aumento reversível em testes da função hepática. Embora não haja evidência de aumento do risco de aumentos relacionados à apabetalona nos LFTs entre usuários de bosentana, o uso de bosentana será proibido durante este estudo.