중환자에서 정맥 혈전색전증의 위험도 예측

전반적인 학습 목표

1. 중환자의 병원 내 VTE 위험 예측을 위한 위험 평가 모델 개발 및 내부 검증(1상)
2. 이 새로운 모델을 외부적으로 검증하기 위해(2단계)
3. 이 모델의 성능을 일반 의료 환자 모집단에서 원래 개발된 다른 VTE 예측 모델과 비교하기 위해(2단계)

1단계: 도출 및 내부 검증

위험 평가 모델의 개발 및 검증에는 파생, 외부 검증 및 영향 분석의 세 가지 연속 단계가 포함됩니다.

이 첫 번째 단계(즉, 유도 및 내부 검증 단계)에서 조사관은 VTE 위험을 추정하기 위한 다변량 예측 모델을 구성하고 이 모델을 위험 평가 점수로 변환합니다. 의도는 머리맡에서 사용할 수 있는 간단한 점수를 구성하는 것입니다. 이후 점수는 내부적으로 검증됩니다. 조사관은 TRIPOD(개별 예후 또는 진단을 위한 다변수 예측 모델의 투명 보고) 진술에 따라 조사 결과를 보고합니다.

연구 설계:

'Simple Intensive Care Studies'(SICS) 레지스트리를 기반으로 한 전향적 코호트 연구. 이 레지스트리의 데이터 수집 및 분석은 미래 지향적입니다. 현재 연구에 사용된 대부분의 변수는 전향적으로 수집됩니다. 일부 변수는 소급하여 추가됩니다(자세한 내용은 아래에서 설명). 이 프로토콜은 데이터 수집이 완료되기 전에 완료되었습니다. 모든 분석은 이 프로토콜에 따라 그리고 게시된 후에 수행됩니다.

연구 설정:

University Medical Center Groningen의 중환자실.

연구 참여자:

SICS 레지스트리에 대한 적격성/포함 기준을 충족하는 모든 급성 입원 중환자는 제외 기준이 존재하지 않는 한 포함됩니다. 자세한 내용은 아래의 '자격' 섹션을 참조하십시오.

결과:

자세한 내용은 아래의 '성과 측정' 섹션을 참조하십시오.

후보 예측자:

후보 예측 변수는 다음 기준에 따라 선택되었습니다.

1. VTE와의 확립 또는 제안된 연관성(문헌 기반)
2. 또는 다른 VTE 위험 평가 모델에 통합;
3. 일상적인 임상 실습에서 쉽게 구할 수 있고 쉽게 구할 수 있습니다.

조사관은 활동성 암, 급성 감염, 급성 신부전, 심혈관 부전, 중심 정맥 접근, 고령, 에스트로겐 요법, 성별, 대수술, 기계 환기, 다발성 외상, 비만, 이전 VTE, 이동성 감소와 같은 후보 예측 인자를 탐색할 것입니다. , 호흡 부전, 뇌졸중, 혈전성 장애 및 승압제 사용. 정의 및 측정 단위를 포함한 모든 후보 예측자의 전체 목록이 표 2*에 표시됩니다.

두 변수는 예후 능력에 대해 평가되지만 최종 모델에는 포함되지 않습니다. 첫 번째 변수는 경흉부 심초음파(표 2*)로 측정한 낮은 심박출량으로 정의되는 심혈관 부전으로, VTE 위험과 관련이 있을 수 있지만 24시간 이내에 모든 병원에서 사용할 수는 없습니다. 중환자 치료에서 중환자 초음파 검사가 점점 더 많이 사용되고 가까운 장래에 모든 환자에게 제공될 가능성이 높기 때문에 조사관은 민감도 분석에서 예측 능력을 평가할 것입니다. 두 번째 변수는 고정입니다. 실제로 모든 급성 입원 중환자는 고정되어 있으므로 이 변수는 모델에 어떤 정보도 제공하지 않습니다.

데이터 수집 방법:

SICS 레지스트리는 SICS-I 및 SICS-II의 두 코호트로 구성됩니다. 모든 데이터는 SICS-II 내에서 전향적으로 수집되지만 항혈소판제 및 항응고제 약물, VTE 결과 데이터, 활동성 암, 에스트로겐 사용, 대수술, 다발성 외상, 이전 VTE 및 혈전성 장애를 포함하여 일부는 SICS-I에 등록되지 않았습니다. 이러한 변수는 SICS-I 코호트에 포함된 환자에 대해 후향적으로 등록됩니다(표 1* 및 2*).

데이터 관리:

데이터는 OpenClinica의 전자 사례 보고서 양식(eCRF)을 사용하여 기록되고 분석을 위해 전송됩니다. OpenClinica에서 전송한 후 데이터는 STATA 버전 14.0 이상(StataCorp, College Station, TX)을 사용하여 생성된 데이터베이스에서 관리됩니다. 모든 데이터는 국가 및 기관 데이터 규제법에 따라 처리됩니다.

통계 분석:

환자 특성은 분포에 따라 평균(표준 편차 포함, SD) 또는 중앙값(사분위 범위 포함, IQR)으로 표시됩니다. 범주형 데이터는 비율로 표시됩니다. 데이터의 정규성은 P-P 플롯 및 히스토그램을 사용하여 평가됩니다. 선형성은 산점도를 사용하여 평가됩니다. 연속 변수 간의 차이는 적절한 경우 스튜던트 t-테스트 또는 Mann-Whitney-U 테스트를 사용하여 평가됩니다. 모든 분석은 <0.05의 양면 p-값으로 정의된 통계적 유의성과 함께 양면으로 테스트됩니다. STATA 버전 14.0 이상(StataCorp, College Station, TX)을 사용하여 통계 분석을 수행합니다.

조사관은 다음 단계를 사용하여 모델을 구성합니다.

1. 후보 예측자 선택 기준은 위에서 설명했습니다. 정의는 표 2*에 표시됩니다.
2. 누락된 변수(<25%)는 다중 전가를 사용하여 전가됩니다. 누락된 변수(>25%)는 제외됩니다. 누락된 결과 데이터에 대한 다중 전가는 수행되지 않으며 VTE 데이터가 누락된 환자는 모든 분석에서 제외됩니다.
3. 조사관은 병원 내 VTE를 종속 결과로 사용하고 후보 예측자를 독립 변수로 사용하여 이진 로지스틱 회귀 모델을 구성합니다. 연속 변수는 범주형 변수로 변환되지 않습니다. 회귀 분석은 후진 단계별 제거 모델을 사용하여 수행됩니다. 목표는 단순성을 높이고 임상 적용 가능성을 향상시키기 위해 합리적으로 가능한 적은 변수를 포함하는 것입니다. 따라서 조사관은 제거를 위해 미리 지정된 유의성 임계값을 사용하지 않습니다. 결과는 95% 신뢰 구간(CI) 및 회귀 계수(β-값)를 사용하여 조정된 승산비(OR)로 표시됩니다.
4. 로지스틱 모델은 이전에 Framingham 심장 연구에서 설명한 방법을 사용하여 임상적으로 사용 가능한 위험 평가 모델로 변환됩니다.
5. 모델 성능 평가를 위한 여러 테스트가 사용됩니다. 전체 예측 성능은 Nagelkerke의 R2를 사용하여 테스트됩니다. VTE가 있는 환자와 없는 환자를 구별하는 능력인 Discrimination은 concordance(C)를 사용하여 정량화되며, 이는 수신기 작동 특성 곡선의 곡선 아래 영역과 동일합니다. 예측 빈도와 관찰 빈도 사이의 일치인 교정은 절편(α)과 기울기(β)가 있는 회귀선을 모델링하고 Hosmer 및 Lemeshow 적합도 테스트를 사용하여 교정 플롯으로 테스트합니다.
6. 내부 검증(또는 재현성)은 부트스트래핑을 사용하여 수행됩니다.

외부 유효성 검사는 아래에서 자세히 설명합니다(2단계).

표본의 크기:

예측 모델을 개발하는 데 필요한 총 샘플 크기의 계산은 유효 샘플 크기(즉, 총 VTE 이벤트 수)에 크게 의존하기 때문에 어렵습니다. 일반적으로 모델의 과적합을 방지하기 위해 다변수 로지스틱 회귀 모델에 포함된 각 선별된 후보 예측자에 대해 최소 10개의 결과 이벤트가 있어야 합니다. 연구 샘플에서 증상이 있는 VTE의 기준선 위험이 5%라고 가정하면 조사관이 17개의 후보 예측 변수를 평가하기 위해 170개의 이벤트를 등록하기 위해 3,400명의 환자를 포함해야 함을 의미합니다.

윤리학:

UMCG의 지역 기관 검토 위원회(METc)는 이전에 SICS 주요 연구(M15.168207)를 승인했습니다. 및 M18.228393) 및 하위 연구(METc M11.104639 및 M16.193856).

2단계: 외부 검증

새로 구성된 위험 평가 모델의 외부 검증인 2단계는 다른 병원의 중환자의 독립적인 샘플에서 수행됩니다. 이를 위해 조사관은 네덜란드 NICE(National Intensive Care Evaluation) 레지스트리에서 파생된 전향적으로 수집된 데이터를 기반으로 다기관 코호트를 생성합니다.

연구 설계:

National Intensive Care Evaluation Registry 내에서 전향적으로 수집된 데이터를 기반으로 하는 다기관 코호트 연구(지금부터 NICE 코호트라고 함).

연구 설정:

네덜란드 북부 병원의 집중 치료실(ICU) 2개.

연구 참여자:

적격성 기준을 충족하고 제외 기준을 충족하지 않는 모든 급성 입원 중환자가 포함됩니다. 이 코호트의 후향적 설계로 인해 적격성 기준은 이러한 데이터가 전향적 연구에서 파생되었기 때문에 연구자가 파생 코호트에 적용한 기준에서 최소한으로 벗어납니다. 자세한 내용은 아래의 '자격' 섹션을 참조하십시오.

결과 및 후보 예측 변수:

외부 검증 코호트의 결과는 파생 코호트에서와 동일하게 정의됩니다(표 1*). 후보 예측자 정의는 표 2에 제공됩니다.

데이터 수집 방법:

조사관은 네덜란드 국립 집중 치료 평가(NICE) 레지스트리에서 데이터를 요청할 것입니다. NICE 레지스트리는 품질 개선, 서로 다른 ICU 간의 결과 비교 및 ​​연구 목적을 위해 개발되었습니다. 해당 데이터 세트에는 참여 ICU 중 하나에 입원한 각 환자에 대한 96개 항목이 포함되어 있습니다. 데이터 수집은 수동 또는 자동으로 발생합니다. 이 레지스트리의 데이터 품질은 이전에 '양호'로 평가되었습니다. 5개의 후보 예측인자(활동성 암, 중심 정맥 접근, 외인성 에스트로겐, 이전 정맥 혈전색전증, 혈전성 장애)를 제외한 모든 데이터가 이 레지스트리에서 일상적으로 수집됩니다. VTE 결과 데이터, 예방적 또는 치료적 항응고제의 사용 및 나머지 5개의 예측 변수 후보는 참여 병원의 환자 파일에서 소급하여 수집됩니다(표 1* 및 2*). 참여하는 각 ICU에서 완전한 결과 데이터(즉, VTE 유무에 관계없이 1회의 '완전한 입원')를 사용할 수 있는 가장 최근에 입원한 환자부터 포함됩니다. 그런 다음 조사관은 ICU당 총 1,000명의 환자 샘플에 도달할 때까지 시간을 거슬러 모든 적격 환자를 순차적으로 포함합니다.

데이터 관리:

데이터는 OpenClinica의 eCRF를 사용하여 기록되고 분석을 위해 전송됩니다. OpenClinica에서 전송한 후 모든 데이터는 STATA 버전 14.0 이상(StataCorp, College Station, TX)을 사용하여 생성된 데이터베이스에서 관리됩니다. 모든 데이터는 국가 및 기관 데이터 규제법에 따라 처리됩니다.

통계 분석:

기술 통계는 이 프로토콜의 '1단계'에서 설명한 것과 동일한 방법에 따라 수행됩니다. 외부 검증을 위해 조사관은 전체 모델 예측 성능, 보정 및 식별을 테스트하고 이를 파생 샘플과 비교합니다. 전체 예측 성능은 Nagelkerke의 R2를 사용하여 테스트됩니다. VTE가 있는 환자와 없는 환자를 구별하는 능력인 Discrimination은 concordance(C)를 사용하여 정량화되며, 이는 수신기 작동 특성 곡선의 곡선 아래 영역과 동일합니다. 예측 빈도와 관찰 빈도 사이의 일치인 교정은 절편(α)과 기울기(β)가 있는 회귀선을 모델링하고 Hosmer 및 Lemeshow 적합도 테스트를 사용하여 교정 플롯으로 테스트합니다.

조사관은 새로 개발된 모델의 성능을 위에서 설명한 것과 같은 전반적인 예측 성능, 식별 및 보정의 동일한 측정을 사용하여 원래 급성 질환 환자에서 개발된 두 가지 기존 VTE 위험 평가 모델(IMPROVE VTE 및 Padua 예측 점수)과 비교할 것입니다.

표본의 크기:

외부 검증 샘플에서 모델 성능을 평가하려면 일반적으로 최소 100개의 이벤트와 100개의 비이벤트가 필요합니다. 따라서 연구자들은 총 표본 크기가 2,000명(기준선 VTE 위험이 5%라고 가정) 이상이 필요할 것으로 예상합니다. 조사관은 각 참여 ICU에 1,000명의 환자를 포함할 계획입니다.

윤리학:

조사의 관찰 특성으로 인해 WMO는 적용되지 않으며 공식적인 윤리 검토가 필요하지 않습니다. 참여 병원의 지역 기관 검토 위원회(Medisch Ethische Toetsingscommissie; METc)에 데이터 수집에 대한 정보에 입각한 동의에 대한 면제를 요청합니다.

3단계: 구현 및 영향 분석

세 번째이자 마지막 단계는 모델 구현 및 영향 분석으로 구성됩니다. 조사관은 이 초기 단계에서 아직 영향 분석을 계획하지 않았습니다.

*표 1과 2는 요청 시 제공되며, 1차 조사자에게 문의하십시오.