Vénás thromboembolia kockázatának előrejelzése kritikus állapotban

ÁLTALÁNOS TANULMÁNYI CÉLKITŰZÉSEK

1. Kockázatértékelési modell kidolgozása és belső validálása kritikus állapotú betegek kórházi VTE kockázatának előrejelzésére (1. fázis)
2. Az új modell külső érvényesítése (2. fázis)
3. Ennek a modellnek a teljesítményének összehasonlítása más VTE előrejelzési modellekkel, amelyeket eredetileg az általános orvosi betegpopulációban fejlesztettek ki (2. fázis)

1. FÁZIS: SZÁRMAZÁS ÉS BELSŐ VALIDÁCIÓ

A kockázatértékelési modell kidolgozása és validálása három egymást követő levezetési, külső validálási és hatáselemzési fázisból áll.

Ebben az első fázisban (azaz a származtatási és belső validálási szakaszban) a vizsgálók többváltozós előrejelzési modellt készítenek a VTE kockázatának becslésére, és ezt a modellt kockázatértékelési pontszámmá konvertálják. A cél egy egyszerű kotta megalkotása, amelyet az ágy mellett lehet használni. Ezt követően a pontszám belső ellenőrzésre kerül. A vizsgálók az egyéni prognózishoz vagy diagnózishoz szükséges többváltozós előrejelzési modell (TRIPOD) nyilatkozatának megfelelően jelentik be megállapításaikat.

Dizájnt tanulni:

Prospektív kohorsz-tanulmány, amely a „Simple Intensive Care Studies” (SICS) regiszteren alapul. Ennek a nyilvántartásnak az adatgyűjtése és elemzése várható. A jelenlegi vizsgálathoz használt változók többségét prospektív módon gyűjtötték össze; néhány változó utólag hozzáadásra kerül (a továbbiakban részletesebben ismertetjük). Ezt a protokollt az adatgyűjtés befejezése előtt véglegesítették. Minden elemzést ennek a jegyzőkönyvnek megfelelően és annak közzététele után kell elvégezni.

Tanulmányi beállítás:

A Groningeni Egyetemi Orvosi Központ kritikus ellátási osztálya.

A tanulmány résztvevői:

Minden akutan felvett, kritikus állapotú beteg, aki megfelel a SICS-regiszterben való részvételi/bevételi kritériumoknak, bekerül a felvételbe, feltéve, hogy nincsenek kizárási kritériumok. Kérjük, olvassa el az alábbi „Jogosultság” részt a részletes információkért.

Eredmények:

Kérjük, tekintse meg az alábbi „Eredményintézkedések” részt a részletes információkért.

Jelölt előrejelzők:

A jelölt előrejelzőket a következő kritériumok alapján választották ki:

1. megállapított vagy javasolt összefüggés a VTE-vel (irodalom alapján)
2. vagy egy másik VTE kockázatértékelési modellbe való beépítés;
3. és könnyen elérhető és könnyen beszerezhető a napi klinikai gyakorlatban.

A kutatók a következő előrejelző jelölteket vizsgálják: aktív rák, akut fertőzés, akut veseelégtelenség, szív- és érrendszeri elégtelenség, központi vénás hozzáférés, idős kor, ösztrogénterápia, szex, nagy műtét, gépi lélegeztetés, többszörös trauma, elhízás, korábbi VTE, mozgáskorlátozottság , légzési elégtelenség, stroke, thrombophiliás rendellenesség és vazopresszor használat. Az összes prediktorjelölt teljes listája, beleértve azok definícióit és mértékegységeit, a 2. táblázatban* látható.

Két változó prognosztikai képességét értékelik, de nem szerepelnek a végső modellben. Az első változó a kardiovaszkuláris elégtelenség, amelyet a transzthoracalis echocardiographiával mért alacsony perctérfogatként határoznak meg (2. táblázat*), amely valószínűleg összefüggésbe hozható a VTE kockázatával, de előfordulhat, hogy 24 órán belül nem érhető el minden kórházban. A kutatók érzékenységi elemzésben fogják felmérni a prediktív képességeit, mivel a kritikus ápolási ultrahangot egyre gyakrabban használják a kritikus ellátásban, és valószínűleg minden beteg számára elérhető lesz a közeljövőben. A második változó az immobilizáció: a gyakorlatban minden akutan felvett kritikus beteget immobilizálnak, így ez a változó semmilyen információval nem járul hozzá a modellhez.

Adatgyűjtési módszerek:

A SICS-nyilvántartás két kohorszból áll: SICS-I és SICS-II. Minden adatot prospektívan gyűjtenek a SICS-II-n belül, de néhányat nem regisztráltak a SICS-I-ben, beleértve a vérlemezke- és véralvadásgátló gyógyszereket, a VTE kimenetelére vonatkozó adatokat, az aktív rákokat, az ösztrogénhasználatot, a nagy műtétet, a többszörös traumát, a korábbi VTE-t és a thrombophiliás rendellenességet. Ezeket a változókat visszamenőlegesen regisztráljuk a SICS-I kohorszba tartozó betegeknél (1* és 2* táblázat).

Adatkezelés:

Az adatokat az OpenClinica elektronikus esetjelentési űrlapjaival (eCRF) rögzítik, és elemzés céljából továbbítják. Az OpenClinicáról történő átvitelt követően az adatok a STATA 14.0-s vagy újabb verziójával létrehozott adatbázisban lesznek kezelve (StataCorp, College Station, TX). Minden adatot a nemzeti és intézményi adatszabályozási törvényeknek megfelelően kezelünk.

Statisztikai analízis:

A betegek jellemzőit az eloszlástól függően átlagként (szórásokkal; SD) vagy mediánként (interkvartilis tartományokkal; IQR) mutatjuk be. A kategorikus adatok arányok formájában jelennek meg. Az adatok normálisságát P-P diagramok és hisztogramok segítségével értékelik. A linearitást szórásdiagramok segítségével értékeljük. A folytonos változók közötti különbségeket Student-féle t-próbával vagy adott esetben Mann-Whitney-U teszttel kell értékelni. Minden analízist kétoldalasan tesztelünk, statisztikai szignifikancia meghatározása szerint kétoldali p-érték <0,05. A statisztikai elemzés a STATA 14.0-s vagy újabb verziójával történik (StataCorp, College Station, TX).

A kutatók a modellt a következő lépésekkel állítják össze:

1. A jelölt prediktor kiválasztásának kritériumait fentebb leírtuk. A definíciókat a 2. táblázat* tartalmazza.
2. A hiányzó változókat (<25%) a rendszer több imputációval imputálja. A hiányzó változók (>25%) kizárásra kerülnek. A hiányzó kimeneti adatokra vonatkozó többszörös imputációt nem hajtanak végre, és a hiányzó VTE-adatokkal rendelkező betegeket kizárják az összes elemzésből.
3. A kutatók egy bináris logisztikus regressziós modellt hoznak létre, amely a kórházi VTE-t függő kimenetelként, a jelölt prediktorokat pedig független változóként használja. A folyamatos változók nem lesznek kategorikus változókká konvertálva. A regressziós elemzést egy visszafelé lépésenkénti eliminációs modell segítségével végezzük. A cél az, hogy a lehető legkevesebb változót tartalmazzanak az egyszerűség növelése és a klinikai alkalmazhatóság javítása érdekében. A vizsgálók ezért nem alkalmaznak előre meghatározott szignifikancia-küszöböt az eliminációhoz. Az eredmények korrigált esélyhányadosként (OR) 95%-os konfidenciaintervallumokkal (CI) és regressziós együtthatókkal (β-értékek) jelennek meg.
4. A logisztikai modellt a Framingham Heart Study-ban korábban leírt módszerek alkalmazásával klinikailag használható kockázatértékelési modellré alakítják át.
5. A modell teljesítményének értékelésére számos tesztet fognak használni. Az általános prediktív teljesítményt a Nagelkerke R2 segítségével tesztelik. A diszkriminációt, amely a VTE-s és nem VTE-s betegek megkülönböztetésének képessége, a konkordancia (C) segítségével kell számszerűsíteni, és megegyezik a vevő működési jelleggörbéjén lévő görbe alatti területtel. A kalibrációt, amely megegyezik a megjósolt és megfigyelt frekvencia között, kalibrációs görbével, egy metszésponttal (α) és meredekséggel (β) rendelkező regressziós egyenes modellezésével, valamint a Hosmer és Lemeshow illeszkedési jósági teszt használatával teszteljük.
6. A belső ellenőrzés (vagy reprodukálhatóság) bootstrapping segítségével történik.

A külső érvényesítést az alábbiakban ismertetjük részletesebben (2. fázis).

Minta nagysága:

Az előrejelzési modell kidolgozásához szükséges teljes mintanagyság kiszámítása nehéz, mivel ez nagymértékben függ a tényleges mintanagyságtól (azaz a VTE események teljes számától). Ökölszabályként a többváltozós logisztikus regressziós modellben szereplő minden egyes szűrt jelölt prediktorhoz legalább tíz kimenetelű eseménynek kell lennie, hogy elkerüljük a modell túlillesztését. A szimptomatikus VTE 5%-os kiindulási kockázatának feltételezése a vizsgálati mintában azt jelenti, hogy a vizsgálóknak 3400 beteget kell bevonniuk a 170 esemény regisztrálásához tizenhét prediktorjelölt változó értékeléséhez.

Etika:

Az UMCG helyi intézményi felülvizsgálati bizottsága (Medisch Ethische Toetsingscommissie (METc)) korábban jóváhagyta a SICS fő tanulmányát (M15.168207). és M18.228393), valamint résztanulmányok (METc M11.104639 és M16.193856).

2. FÁZIS: KÜLSŐ ÉRVÉNYESÍTÉS

A második fázis, az újonnan felépített kockázatértékelési modell külső validálása más kórházak kritikus állapotú pácienseiből álló független mintán történik. Ebből a célból a nyomozók egy többközpontú kohorszot hoznak létre a holland Nemzeti Intenzív Terápiás Értékelés (NICE) nyilvántartásából származó, előretekintően gyűjtött adatok alapján.

Dizájnt tanulni:

A National Intensive Care Evaluation Registry (a továbbiakban: NICE kohorsz) prospektíven gyűjtött adatokon alapuló többközpontú kohorsz vizsgálat.

Tanulmányi beállítás:

Két intenzív terápiás osztály (ICU) a kórházakban Hollandia északi részén.

A tanulmány résztvevői:

Minden akutan felvett, kritikus állapotú beteg, aki megfelel a jogosultsági kritériumoknak, és egyik kizárási kritériumnak sem felel meg. Ennek a kohorsznak a retrospektív felépítése miatt a jogosultsági kritériumok minimálisan eltérnek azoktól a kritériumoktól, amelyeket a vizsgálók a származtatási kohorszra alkalmaztak, mivel ezek az adatok egy prospektív vizsgálatból származnak. Kérjük, olvassa el az alábbi „Jogosultság” részt a részletes információkért.

Az eredmény és a jelöltek előrejelzői:

A külső érvényesítési kohorszban az eredmények azonosak a levezetési kohorsz eredményeivel (1. táblázat*). A jelölt prediktor definícióit a 2. táblázat tartalmazza.

Adatgyűjtési módszerek:

A nyomozók adatokat kérnek a Holland Nemzeti Intenzív Terápiás Értékelési (NICE) nyilvántartástól. A NICE nyilvántartást a minőség javítására, a különböző intenzív osztályok eredményeinek összehasonlítására és kutatási célokra fejlesztették ki. Adatkészlete 96 elemet tartalmaz minden egyes részt vevő intenzív osztályra felvett páciensre vonatkozóan. Az adatgyűjtés manuálisan vagy automatikusan történik. A nyilvántartásban szereplő adatok minőségét korábban „jónak” értékelték. Öt kivételével az összes prediktorjelölt (aktív rák, centrális vénás hozzáférés, exogén ösztrogén, korábbi vénás thromboembolia, thrombophiliás rendellenesség) adatait rutinszerűen gyűjtik ebben a regiszterben. A VTE kimenetelére vonatkozó adatokat, a profilaktikus vagy terápiás antikoagulánsok alkalmazását és a fennmaradó öt prediktorjelölt változót retrospektív módon gyűjtik a résztvevő kórházak betegállományaiból (1* és 2* táblázat). Minden egyes részt vevő intenzív osztályon a befogadás a legutóbb felvett beteggel kezdődik, akire vonatkozóan teljes kimeneti adatok (azaz egy „teljes kórházi tartózkodás” VTE-vel vagy anélkül) állnak rendelkezésre. A vizsgálók ezután sorra felveszik az összes jogosult beteget, visszamenve az időben, amíg el nem érik az intenzív osztályonkénti 1000 betegből álló mintát.

Adatkezelés:

Az adatokat az OpenClinica eCRF-jei segítségével rögzítik, és elemzés céljából továbbítják. Az OpenClinicáról való átvitel után az összes adatot a STATA 14.0-s vagy újabb verziójával létrehozott adatbázisban kezeljük (StataCorp, College Station, TX). Minden adatot a nemzeti és intézményi adatszabályozási törvényeknek megfelelően kezelünk.

Statisztikai analízis:

A leíró statisztikát a jelen protokoll „1. fázisában” leírt módszerekkel végezzük. A külső validáláshoz a vizsgálók tesztelik a modell általános prediktív teljesítményét, kalibrálását és megkülönböztetését, és összehasonlítják ezt a származtatási mintával. Az általános prediktív teljesítményt a Nagelkerke R2 segítségével tesztelik. A diszkriminációt, amely a VTE-s és nem VTE-s betegek megkülönböztetésének képessége, a konkordancia (C) segítségével kell számszerűsíteni, és megegyezik a vevő működési jelleggörbéjén lévő görbe alatti területtel. A kalibrációt, amely megegyezik a megjósolt és megfigyelt frekvencia között, kalibrációs görbével, egy metszésponttal (α) és meredekséggel (β) rendelkező regressziós egyenes modellezésével, valamint a Hosmer és Lemeshow illeszkedési jósági teszt használatával teszteljük.

A kutatók összehasonlítják az újonnan kifejlesztett modell teljesítményét két meglévő VTE-kockázatértékelési modellel (IMPROVE VTE és Padova előrejelzési pontszám), amelyeket eredetileg akut beteg betegeknél fejlesztettek ki, ugyanazokat az általános prediktív teljesítményt, megkülönböztetést és kalibrálást alkalmazva, mint fentebb.

Minta nagysága:

A modell teljesítményének külső validációs mintában történő értékeléséhez alapszabályként legalább 100 eseményre és 100 nem eseményre van szükség. A vizsgálók ezért arra számítanak, hogy a teljes mintanagyság 2000 beteg (feltételezve, hogy a kiindulási VTE-kockázat 5%-os vagy ennél nagyobb). A vizsgálók minden résztvevő intenzív osztályon 1000 beteget kívánnak bevonni.

Etika:

A vizsgálatok megfigyelő jellege miatt a WMO nem alkalmazható, és nincs szükség formális etikai felülvizsgálatra. A részt vevő kórházak helyi intézményi felülvizsgálati testületétől (Medisch Ethische Toetsingscommissie; METc) az adatgyűjtéshez való tájékozott hozzájárulás iránti felmentést kell kérni.

3. FÁZIS: VÉGREHAJTÁS ÉS HATÁSELEMZÉS

A harmadik és egyben utolsó szakasz a modell megvalósítását és a hatáselemzést foglalja magában. A nyomozók még nem terveztek hatáselemzést ebben a nagyon korai szakaszban.

*Az 1. és 2. táblázat kérésre elérhető, kérjük, forduljon az elsődleges vizsgálóhoz.