Прогнозирование риска венозной тромбоэмболии у больных в критическом состоянии

ОБЩИЕ ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Разработать и провести внутреннюю проверку модели оценки риска для прогнозирования риска внутрибольничной ВТЭ у пациентов в критическом состоянии (этап 1).
2. Для внешней проверки этой новой модели (этап 2)
3. Сравнить эффективность этой модели с другими моделями прогнозирования ВТЭ, первоначально разработанными для общей популяции пациентов (фаза 2).

ЭТАП 1: ВЫВОД И ВНУТРЕННЯЯ ПРОВЕРКА

Разработка и валидация модели оценки риска включает три последовательных этапа вывода, внешней валидации и анализа воздействия.

На этом первом этапе (т. е. на этапе вывода и внутренней проверки) исследователи создадут многопараметрическую прогностическую модель для оценки риска ВТЭ и преобразуют эту модель в балльную оценку риска. Намерение состоит в том, чтобы построить простую оценку, которую можно использовать у постели больного. Впоследствии оценка будет внутренне подтверждена. Исследователи сообщат о своих выводах в соответствии с заявлением «Прозрачная отчетность модели многомерного прогнозирования для индивидуального прогноза или диагноза» (TRIPOD).

Дизайн исследования:

Проспективное когортное исследование, основанное на реестре Simple Intensive Care Studies (SICS). Сбор данных и анализ этого реестра носит перспективный характер. Большинство переменных, использованных в настоящем исследовании, собираются проспективно; некоторые переменные будут добавлены задним числом (более подробно они описаны ниже). Этот протокол был завершен до завершения сбора данных. Все анализы будут проводиться в соответствии с этим протоколом и после его публикации.

Учебная обстановка:

Отделение интенсивной терапии Университетского медицинского центра Гронингена.

Участники исследования:

Все поступившие в критическом состоянии пациенты, которые соответствуют критериям приемлемости/включения в реестр SICS, будут включены, если не существует критериев исключения. Пожалуйста, обратитесь к разделу «Право на участие» ниже для получения подробной информации.

Результаты:

Подробную информацию см. в разделе «Показатели результатов» ниже.

Кандидаты в предсказатели:

Кандидаты в предикторы были выбраны на основе следующих критериев:

1. установленная или предполагаемая связь с ВТЭ (на основании литературы)
2. или включение в другую модель оценки риска ВТЭ;
3. легко доступны и легко доступны в повседневной клинической практике.

Исследователи изучат следующие предикторы-кандидаты: активный рак, острая инфекция, острая почечная недостаточность, сердечно-сосудистая недостаточность, центральный венозный доступ, пожилой возраст, терапия эстрогенами, пол, обширные хирургические вмешательства, искусственная вентиляция легких, множественные травмы, ожирение, предшествующая ВТЭ, ограниченная подвижность. дыхательная недостаточность, инсульт, тромбофилические расстройства и применение вазопрессоров. Полный список всех предикторов-кандидатов, включая их определения и единицы измерения, отображается в таблице 2*.

Две переменные будут оцениваться на предмет их прогностической способности, но не будут включены в окончательную модель. Первой переменной является сердечно-сосудистая недостаточность, определяемая как низкий сердечный выброс, измеренный с помощью трансторакальной эхокардиографии (таблица 2*), которая, вероятно, связана с риском ВТЭ, но может быть недоступна во всех больницах в течение 24 часов. Исследователи оценят его прогностические способности в анализе чувствительности, поскольку ультрасонография в интенсивной терапии все чаще используется в интенсивной терапии и, вероятно, будет доступна для всех пациентов в ближайшем будущем. Второй переменной является иммобилизация: на практике все поступившие в критическом состоянии пациенты в критическом состоянии иммобилизованы, поэтому эта переменная не дает никакой информации для модели.

Методы сбора данных:

Реестр SICS состоит из двух когорт: SICS-I и SICS-II. Все данные проспективно собираются в рамках SICS-II, но некоторые из них не были зарегистрированы в рамках SICS-I, включая антитромбоцитарные и антикоагулянтные препараты, данные об исходах ВТЭ, активном раке, применении эстрогенов, обширных хирургических вмешательствах, множественных травмах, предшествующих ВТЭ и тромбофилических расстройствах. Эти переменные будут ретроспективно зарегистрированы для пациентов, включенных в когорту SICS-I (таблицы 1* и 2*).

Управление данными:

Данные будут записываться с использованием электронных форм истории болезни (eCRF) в OpenClinica и передаваться для анализа. После переноса из OpenClinica управление данными будет осуществляться в базе данных, созданной с использованием STATA версии 14.0 или новее (StataCorp, College Station, TX). Все данные будут обрабатываться в соответствии с национальными и институциональными законами о регулировании данных.

Статистический анализ:

Характеристики пациентов будут представлены как средние значения (со стандартными отклонениями; SD) или медианы (с межквартильными диапазонами; IQR) в зависимости от распределения. Категориальные данные будут представлены в виде пропорций. Нормальность данных будет оцениваться с использованием графиков P-P и гистограмм. Линейность будет оцениваться с помощью точечных диаграмм. Различия между непрерывными переменными будут оцениваться с использованием критерия Стьюдента или критерия Манна-Уитни-U, где это применимо. Все анализы будут тестироваться двусторонними со статистической значимостью, определяемой как двустороннее p-значение <0,05. Статистический анализ будет выполняться с использованием STATA версии 14.0 или новее (StataCorp, College Station, TX).

Исследователи будут строить модель, используя следующие шаги:

1. Критерии выбора предикторов-кандидатов были описаны выше. Определения приведены в таблице 2*.
2. Отсутствующие переменные (<25%) будут импутированы с использованием множественных импутаций. Отсутствующие переменные (> 25%) будут исключены. Множественные импутации для отсутствующих данных об исходах не будут выполняться, а пациенты с отсутствующими данными ВТЭ будут исключены из всех анализов.
3. Исследователи построят модель бинарной логистической регрессии, используя внутрибольничную ВТЭ в качестве зависимого исхода и кандидаты-предикторы в качестве независимых переменных. Непрерывные переменные не будут преобразованы в категориальные переменные. Регрессионный анализ будет проводиться с использованием обратной пошаговой модели исключения. Цель состоит в том, чтобы включить как можно меньше переменных, чтобы повысить простоту и улучшить клиническую применимость. Поэтому исследователи не будут использовать заранее заданный порог значимости для исключения. Результаты будут представлены в виде скорректированных отношений шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI) и коэффициентами регрессии (β-значения).
4. Логистическая модель будет преобразована в модель оценки рисков, пригодную для клинического использования, с использованием методов, ранее описанных в Framingham Heart Study.
5. Будет использовано несколько тестов для оценки производительности модели. Общая прогностическая эффективность будет проверена с использованием Nagelkerke R2. Дискриминация, то есть способность различать пациентов с ВТЭ и без нее, будет количественно оцениваться с использованием конкордантности (С) и идентична площади под кривой на кривой рабочих характеристик приемника. Калибровка, которая представляет собой соответствие между прогнозируемой и наблюдаемой частотой, будет проверена с помощью калибровочного графика, путем моделирования линии регрессии с точкой пересечения (α) и наклоном (β) и с использованием критерия согласия Хосмера и Лемешова.
6. Внутренняя проверка (или воспроизводимость) будет выполняться с использованием начальной загрузки.

Внешняя проверка более подробно описана ниже (этап 2).

Размер образца:

Расчет общего размера выборки, необходимого для разработки прогностической модели, затруднен, поскольку он сильно зависит от эффективного размера выборки (т. е. общего количества событий ВТЭ). Как правило, для каждого отобранного предиктора-кандидата, включенного в модель многомерной логистической регрессии, должно быть не менее десяти событий исхода, чтобы предотвратить чрезмерную подгонку модели. Предполагая, что исходный риск симптоматической ВТЭ составляет 5% в выборке исследования, подразумевается, что исследователям необходимо включить 3400 пациентов для регистрации 170 событий для оценки семнадцати переменных-кандидатов-предикторов.

Этика:

Местный институциональный наблюдательный совет (Medisch Ethische Toetsingscommissie (METc) UMCG ранее одобрил основное исследование SICS (M15.168207). и M18.228393), а также дополнительные исследования (METc M11.104639 и M16.193856).

ЭТАП 2: ВНЕШНЯЯ ПРОВЕРКА

Второй этап, внешняя проверка недавно построенной модели оценки риска, будет проводиться на независимой выборке пациентов в критическом состоянии в других больницах. С этой целью исследователи создадут многоцентровую когорту на основе проспективно собранных данных, полученных из реестра Нидерландской национальной оценки интенсивной терапии (NICE).

Дизайн исследования:

Многоцентровое когортное исследование, основанное на проспективно собранных данных в рамках Национального регистра оценки интенсивной терапии (далее именуемое когортой NICE).

Учебная обстановка:

Два отделения интенсивной терапии (ОИТ) в больницах в северной части Нидерландов.

Участники исследования:

Будут включены все остро госпитализированные критически больные пациенты, которые соответствуют критериям приемлемости и ни одному из критериев исключения. Из-за ретроспективного дизайна этой когорты критерии приемлемости минимально отличаются от критериев, которые исследователи применяли к производной когорте, поскольку эти данные были получены из проспективного исследования. Пожалуйста, обратитесь к разделу «Право на участие» ниже для получения подробной информации.

Исход и кандидаты-предикторы:

Результаты в когорте внешней валидации определяются так же, как и в когорте деривации (таблица 1*). Определения предикторов-кандидатов представлены в таблице 2.

Методы сбора данных:

Исследователи запросят данные из реестра Нидерландской национальной оценки интенсивной терапии (NICE). Реестр NICE был разработан для улучшения качества, сравнения результатов между различными отделениями интенсивной терапии и в исследовательских целях. Его набор данных содержит 96 элементов для каждого пациента, поступившего в одно из участвующих отделений интенсивной терапии. Сбор данных происходит либо вручную, либо автоматически. Качество данных в этом реестре ранее оценивалось как «хорошее». Данные обо всех предикторах-кандидатах, кроме пяти (активный рак, центральный венозный доступ, экзогенный эстроген, предшествующая венозная тромбоэмболия, тромбофилическое расстройство), обычно собираются в этом реестре. Данные об исходах ВТЭ, использовании профилактических или терапевтических антикоагулянтов и пяти оставшихся переменных-кандидатах-предикторах будут собираться ретроспективно из карт пациентов в участвующих больницах (таблицы 1* и 2*). В каждом участвующем отделении интенсивной терапии включение начнется с самого последнего госпитализированного пациента, для которого доступны полные данные об исходах (т. е. одно «полное пребывание в больнице» с ВТЭ или без него). Затем исследователи будут последовательно включать всех подходящих пациентов, возвращаясь назад во времени, пока не будет достигнута общая выборка в 1000 пациентов в отделении интенсивной терапии.

Управление данными:

Данные будут записаны с использованием eCRF в OpenClinica и переданы для анализа. После переноса из OpenClinica все данные будут храниться в базе данных, созданной с использованием STATA версии 14.0 или новее (StataCorp, College Station, TX). Все данные будут обрабатываться в соответствии с национальными и институциональными законами о регулировании данных.

Статистический анализ:

Описательная статистика будет проводиться с использованием тех же методов, которые описаны в «фазе 1» настоящего протокола. Для внешней проверки исследователи проверят общую прогностическую эффективность модели, ее калибровку и различение и сравнит их с производной выборкой. Общая прогностическая эффективность будет проверена с использованием Nagelkerke R2. Дискриминация, то есть способность различать пациентов с ВТЭ и без нее, будет количественно оцениваться с использованием конкордантности (С) и идентична площади под кривой на кривой рабочих характеристик приемника. Калибровка, которая представляет собой соответствие между прогнозируемой и наблюдаемой частотой, будет проверена с помощью калибровочного графика, путем моделирования линии регрессии с точкой пересечения (α) и наклоном (β) и с использованием критерия согласия Хосмера и Лемешова.

Исследователи будут сравнивать эффективность недавно разработанной модели с двумя существующими моделями оценки риска ВТЭ (IMPROVE VTE и показатель прогноза Падуи), первоначально разработанными для пациентов с острыми заболеваниями, с использованием тех же показателей общей прогностической эффективности, дискриминации и калибровки, что описаны выше.

Размер образца:

Для оценки производительности модели в выборке внешней проверки требуется не менее 100 событий и 100 несобытий, как правило. Таким образом, исследователи ожидают, что общий размер выборки составит 2000 пациентов (при исходном риске ВТЭ 5%) или более. Исследователи намерены включить 1000 пациентов в каждое участвующее отделение интенсивной терапии.

Этика:

Из-за наблюдательного характера исследований ВМО неприменима, и формальная этическая экспертиза не требуется. Отказ от информированного согласия на сбор данных будет запрошен у местного институционального наблюдательного совета (Medisch Ethische Toetsingscommissie; METc) участвующих больниц.

ЭТАП 3: РЕАЛИЗАЦИЯ И АНАЛИЗ ВОЗДЕЙСТВИЯ

Третий и последний этап включает в себя реализацию модели и анализ воздействия. Исследователи еще не запланировали анализ воздействия на этом очень раннем этапе.

*Таблицы 1 и 2 доступны по запросу, обратитесь к главному исследователю.