Laskimotromboembolian riskin ennuste kriittisessä sairaudessa

TUTKIMUKSEN YLEISET TAVOITTEET

1. Kehittää ja sisäisesti validoida riskinarviointimalli, jolla ennakoidaan kriittisesti sairaiden potilaiden sairaalassa tapahtuvan laskimotromboembolian riskiä (vaihe 1)
2. Tämän uuden mallin ulkoinen validointi (vaihe 2)
3. Tämän mallin suorituskyvyn vertaaminen muihin VTE-ennustemalleihin, jotka on alun perin kehitetty yleislääketieteelliselle potilaspopulaatiolle (vaihe 2)

VAIHE 1: JOHDANNAISET JA SISÄINEN VAHVISTUS

Riskinarviointimallin kehittäminen ja validointi sisältää kolme peräkkäistä johtamisen, ulkoisen validoinnin ja vaikutusanalyysin vaihetta.

Tässä ensimmäisessä vaiheessa (eli johtamis- ja sisäinen validointivaihe) tutkijat rakentavat monimuuttujan ennustemallin VTE-riskin arvioimiseksi ja muuntavat tämän mallin riskinarviointipisteeksi. Tarkoituksena on rakentaa yksinkertainen partituuri, jota voidaan käyttää sängyn vieressä. Tämän jälkeen pisteet vahvistetaan sisäisesti. Tutkijat raportoivat löydöstään yksilöllisen ennusteen tai diagnoosin monimuuttujamallin läpinäkyvän raportoinnin (TRIPOD) mukaisesti.

Opintojen suunnittelu:

Prospektiivinen kohorttitutkimus, joka perustuu Simple Intensive Care Studies (SICS) -rekisteriin. Tämän rekisterin tiedonkeruu ja analysointi on tulevaisuutta. Suurin osa tässä tutkimuksessa käytetyistä muuttujista kerätään prospektiivisesti; Jotkut muuttujat lisätään takautuvasti (kuvataan tarkemmin alla). Tämä protokolla on viimeistelty ennen tiedonkeruun päättymistä. Kaikki analyysit suoritetaan tämän protokollan mukaisesti ja sen julkaisemisen jälkeen.

Opiskeluasetus:

Groningenin yliopistollisen lääketieteellisen keskuksen tehohoidon osasto.

Tutkimukseen osallistuneet:

Kaikki akuutisti otetut kriittisesti sairaat potilaat, jotka täyttävät SICS-rekisteriin kelpoisuus-/sisällystyskriteerit, otetaan mukaan, mikäli poissulkemiskriteereitä ei ole olemassa. Katso tarkemmat tiedot alla olevasta Kelpoisuus-osiosta.

Tulokset:

Katso tarkemmat tiedot alla olevasta Tulostoimenpiteet-osiosta.

Ehdokkaat ennustajat:

Ehdokkaat ennustajat on valittu seuraavien kriteerien perusteella:

1. vahvistettu tai ehdotettu yhteys VTE:hen (kirjallisuuden perusteella)
2. tai sisällyttäminen toiseen VTE-riskinarviointimalliin;
3. ja helposti saatavilla ja helposti hankittavissa päivittäisessä kliinisessä käytännössä.

Tutkijat selvittävät seuraavia ennustajia: aktiivinen syöpä, akuutti infektio, akuutti munuaisten vajaatoiminta, sydän- ja verisuonitauti, keskuslaskimoon pääsy, iäkäs ikä, estrogeenihoito, sukupuoli, suuri leikkaus, koneellinen ventilaatio, monivamma, liikalihavuus, aiempi VTE, liikuntarajoitteinen , hengitysvajaus, aivohalvaus, trombofiilinen häiriö ja vasopressorin käyttö. Täydellinen luettelo kaikista ehdokkaista ennustajista, mukaan lukien niiden määritelmät ja mittayksiköt, näkyy taulukossa 2*.

Kahden muuttujan ennustekyky arvioidaan, mutta niitä ei sisällytetä lopulliseen malliin. Ensimmäinen muuttuja on kardiovaskulaarinen vajaatoiminta, joka määritellään rintakehän kaikukardiografialla mitattuna alhaisena sydämen minuuttitilavuutena (taulukko 2*), joka todennäköisesti liittyy laskimotromboembolian riskiin, mutta joka ei välttämättä ole saatavilla kaikissa sairaaloissa 24 tunnin sisällä. Tutkijat arvioivat sen ennustuskykyä herkkyysanalyysissä, koska tehohoidon ultraäänitutkimusta käytetään yhä enemmän tehohoidossa ja se on todennäköisesti kaikkien potilaiden saatavilla lähitulevaisuudessa. Toinen muuttuja on immobilisaatio: käytännössä kaikki akuutisti otetut kriittisesti sairaat potilaat immobilisoidaan, joten tämä muuttuja ei anna mitään tietoa malliin.

Tiedonkeruumenetelmät:

SICS-rekisteri koostuu kahdesta kohortista: SICS-I ja SICS-II. Kaikki tiedot kerätään prospektiivisesti SICS-II:ssa, mutta joitain tietoja ei ole rekisteröity SICS-I:ssä, mukaan lukien verihiutaleiden ja antikoagulanttien lääkkeet, laskimotromboembolian tulostiedot, aktiivinen syöpä, estrogeenin käyttö, suuri leikkaus, multippeli trauma, aiempi laskimotromboemboli ja trombofiilinen häiriö. Nämä muuttujat rekisteröidään takautuvasti SICS-I-kohorttiin kuuluville potilaille (taulukko 1* ja 2*).

Tiedonhallinta:

Tiedot tallennetaan sähköisten tapausraporttilomakkeiden (eCRF) avulla OpenClinicassa ja siirretään analysoitavaksi. OpenClinicasta siirron jälkeen tietoja hallitaan tietokannassa, joka on luotu käyttämällä STATA-versiota 14.0 tai uudempaa (StataCorp, College Station, TX). Kaikkia tietoja käsitellään kansallisten ja institutionaalisten tietolainsäädäntöjen mukaisesti.

Tilastollinen analyysi:

Potilaan ominaisuudet esitetään keskiarvoina (keskipoikkeamilla; SD) tai mediaaneina (kvartiilivälillä; IQR) jakaumista riippuen. Kategoriset tiedot esitetään suhteina. Tietojen normaalius arvioidaan käyttämällä P-P-kaavioita ja histogrammeja. Lineaarisuus arvioidaan sirontakaavioiden avulla. Jatkuvien muuttujien väliset erot arvioidaan Studentin t-testillä tai Mann-Whitney-U-testillä tarvittaessa. Kaikki analyysit testataan kaksipuolisesti, ja tilastollinen merkitsevyys määritellään kaksipuoleiseksi p-arvoksi <0,05. Tilastollinen analyysi suoritetaan käyttämällä STATA-versiota 14.0 tai uudempaa (StataCorp, College Station, TX).

Tutkijat rakentavat mallin seuraavilla vaiheilla:

1. Ehdokkaiden ennustajan valintakriteerit kuvattiin edellä. Määritelmät näkyvät taulukossa 2*.
2. Puuttuvat muuttujat (<25 %) imputoidaan käyttämällä useita imputaatioita. Puuttuvat muuttujat (>25 %) jätetään pois. Puuttuvien tulostietojen lukuisia imputointeja ei suoriteta, ja potilaat, joilta puuttuu laskimotromboembolia, suljetaan pois kaikista analyyseista.
3. Tutkijat rakentavat binaarisen logistisen regressiomallin käyttämällä sairaalassa tapahtuvaa VTE:tä riippuvaisena tuloksena ja ehdokasennusteita riippumattomina muuttujina. Jatkuvia muuttujia ei muunneta kategorisiksi muuttujiksi. Regressioanalyysi suoritetaan käyttämällä taaksepäin vaiheittaista eliminaatiomallia. Tavoitteena on sisällyttää mahdollisimman vähän muuttujia yksinkertaisuuden lisäämiseksi ja kliinisen sovellettavuuden parantamiseksi. Siksi tutkijat eivät käytä ennalta määritettyä merkitsevyyskynnystä eliminoinnissa. Tulokset esitetään oikaistuina kerroinsuhteina (OR) 95 %:n luottamusvälillä (CI) ja regressiokertoimina (β-arvot).
4. Logistinen malli muunnetaan kliinisesti käyttökelpoiseksi riskinarviointimalliksi käyttämällä aiemmin Framingham Heart Studyssa kuvattuja menetelmiä.
5. Mallin suorituskyvyn arvioimiseksi käytetään useita testejä. Ennustava kokonaissuorituskyky testataan Nagelkerken R2:lla. Syrjintä, joka tarkoittaa kykyä erottaa potilaat, joilla on laskimotromboembolia ja ilman, kvantifioidaan käyttämällä konkordanssia (C), ja se on identtinen vastaanottimen toimintakäyrän käyrän alla olevan alueen kanssa. Kalibrointi, joka on ennustetun ja havaitun taajuuden välinen sopimus, testataan kalibrointikäyrällä, mallintamalla regressioviiva leikkauspisteellä (α) ja kulmakertoimella (β) sekä käyttämällä Hosmer- ja Lemeshow-sovitushyvyystestiä.
6. Sisäinen validointi (tai toistettavuus) suoritetaan bootstrappingin avulla.

Ulkoista validointia kuvataan tarkemmin alla (vaihe 2).

Otoskoko:

Ennustemallin kehittämiseen tarvittavan kokonaisotoskoon laskeminen on vaikeaa, koska se riippuu suuresti tehokkaasta otoskoosta (eli VTE-tapahtumien kokonaismäärästä). Nyrkkisääntönä on oltava vähintään kymmenen tulostapahtumaa jokaiselle monimuuttujalogistiseen regressiomalliin sisältyvälle seulotulle ehdokaspredikaattorille, jotta mallin liiallinen sovittaminen estetään. Jos oletetaan, että oireisen laskimotromboembolin perusriski on 5 % tutkimusotoksesta, tutkijoiden on otettava mukaan 3 400 potilasta rekisteröidäkseen 170 tapahtumaa seitsemäntoista ehdokasennustemuuttujan arvioimiseksi.

Etiikka:

UMCG:n paikallinen institutionaalinen arviointilautakunta (Medisch Ethische Toetsingscommissie (METc)) on aiemmin hyväksynyt SICS-päätutkimuksen (M15.168207). ja M18.228393), sekä osatutkimukset (METc M11.104639 ja M16.193856).

VAIHE 2: ULKOINEN VAHVISTUS

Toinen vaihe, äskettäin rakennetun riskinarviointimallin ulkoinen validointi, suoritetaan riippumattomalla otoksella muiden sairaaloiden kriittisesti sairaista potilaista. Tätä tarkoitusta varten tutkijat luovat monikeskuskohortin, joka perustuu tulevaisuuteen kerättyihin tietoihin, jotka on saatu Alankomaiden kansallisen tehohoidon arviointi (NICE) -rekisteristä.

Opintojen suunnittelu:

Monikeskustutkimus, joka perustuu National Intensive Care Evaluation -rekisterissä (tästä lähtien NICE-kohorttina) kerättyihin tietoihin.

Opiskeluasetus:

Kaksi tehohoitoyksikköä (ICU) sairaaloissa Pohjois-Alankomaissa.

Tutkimukseen osallistuneet:

Mukaan otetaan kaikki akuutisti hoidetut kriittisesti sairaat potilaat, jotka täyttävät kelpoisuuskriteerit eivätkä mitkään poissulkemiskriteerit. Tämän kohortin retrospektiivisen suunnittelun vuoksi kelpoisuuskriteerit poikkeavat minimaalisesti kriteereistä, joita tutkijat sovelsivat johtamiskohorttiin, koska nämä tiedot on johdettu tulevasta tutkimuksesta. Katso tarkemmat tiedot alla olevasta Kelpoisuus-osiosta.

Lopputuloksen ja ehdokkaiden ennustajat:

Ulkoisen validointikohortin tulokset määritellään identtisesti kuin johtamiskohortissa (taulukko 1*). Ennustajaehdokkaiden määritelmät on esitetty taulukossa 2.

Tiedonkeruumenetelmät:

Tutkijat pyytävät tietoja Alankomaiden kansallisesta tehohoitoarviointirekisteristä (NICE). NICE-rekisteri on kehitetty laadun parantamiseen, eri teho-osastojen tulosten vertailuun sekä tutkimustarkoituksiin. Sen tietoaineisto sisältää 96 kohdetta jokaisesta osallistuvasta teho-osastolle otettua potilasta kohti. Tiedonkeruu tapahtuu joko manuaalisesti tai automaattisesti. Tämän rekisterin tietojen laatu on aiemmin arvioitu "hyväksi". Tähän rekisteriin kerätään rutiininomaisesti tietoja kaikista paitsi viidestä ennustajaehdokkaista (aktiivinen syöpä, keskuslaskimopääsy, eksogeeninen estrogeeni, aikaisempi laskimotromboembolia, trombofiilisairaus). VTE:n tulostiedot, profylaktisen tai terapeuttisen antikoagulaation käyttö ja viisi jäljellä olevaa ennakoivaa muuttujaa kerätään takautuvasti osallistuvien sairaaloiden potilastiedostoista (taulukko 1* ja 2*). Jokaisessa osallistuvassa teho-osastossa inkluusio aloitetaan viimeksi vastaanotetusta potilaasta, jolta on saatavilla täydelliset tulostiedot (eli yksi "täydellinen sairaalahoito" laskimotromboembolilla tai ilman). Tutkijat sisällyttävät sitten peräkkäin kaikki kelvolliset potilaat ajassa taaksepäin, kunnes kokonaisotos, joka on 1 000 potilasta teho-osastoa kohden, on saavutettu.

Tiedonhallinta:

Tiedot tallennetaan eCRF:illä OpenClinicassa ja siirretään analysoitavaksi. OpenClinicasta siirron jälkeen kaikkia tietoja hallitaan tietokannassa, joka on luotu käyttämällä STATA-versiota 14.0 tai uudempaa (StataCorp, College Station, TX). Kaikkia tietoja käsitellään kansallisten ja institutionaalisten tietolainsäädäntöjen mukaisesti.

Tilastollinen analyysi:

Kuvaavat tilastot suoritetaan noudattaen samoja menetelmiä kuin on kuvattu tämän protokollan "vaiheessa 1". Ulkoista validointia varten tutkijat testaavat mallin yleistä ennakoivaa suorituskykyä, kalibrointia ja erottelua ja vertaavat tätä johtamisotokseen. Ennustava kokonaissuorituskyky testataan Nagelkerken R2:lla. Syrjintä, joka tarkoittaa kykyä erottaa potilaat, joilla on laskimotromboembolia ja ilman, kvantifioidaan käyttämällä konkordanssia (C), ja se on identtinen vastaanottimen toimintakäyrän käyrän alla olevan alueen kanssa. Kalibrointi, joka on ennustetun ja havaitun taajuuden välinen sopimus, testataan kalibrointikäyrällä, mallintamalla regressioviiva leikkauspisteellä (α) ja kulmakertoimella (β) sekä käyttämällä Hosmer- ja Lemeshow-sovitushyvyystestiä.

Tutkijat vertaavat äskettäin kehitetyn mallin suorituskykyä kahteen olemassa olevaan VTE-riskinarviointimalliin (IMPROVE VTE ja Padovan ennustepisteet), jotka on alun perin kehitetty akuutisti sairaille potilaille käyttäen samoja yleisen ennustavan suorituskyvyn, erottelun ja kalibroinnin mittareita kuin edellä on kuvattu.

Otoskoko:

Mallin suorituskyvyn arvioimiseksi ulkoisessa validointinäytteessä vaaditaan peukalosääntönä vähintään 100 tapahtumaa ja 100 ei-tapahtumaa. Siksi tutkijat odottavat, että otoksen kokonaiskoko on 2 000 potilasta (olettaen, että VTE-riskin lähtötaso on 5 %) tai enemmän. Tutkijat aikovat sisällyttää jokaiseen osallistuvaan teho-osastoon 1 000 potilasta.

Etiikka:

Tutkimusten havainnointiluonteesta johtuen WMO:ta ei voida soveltaa eikä virallista eettistä arviointia tarvita. Osallistuvien sairaaloiden paikalliselta institutionaaliselta arviointilautakunnalta (Medisch Ethische Toetsingscommissie; METc) pyydetään lupaa tietoon perustuvasta suostumuksesta tietojen keräämiseen.

VAIHE 3: TÄYTÄNTÖÖNPANO JA VAIKUTUSANALYYSI

Kolmas ja viimeinen vaihe käsittää mallin toteuttamisen ja vaikutusanalyysin. Tutkijat eivät ole vielä suunnitelleet vaikutusanalyysiä tässä hyvin varhaisessa vaiheessa.

* Taulukot 1 ja 2 ovat saatavilla pyynnöstä, käänny ensisijaisen tutkijan puoleen.