Risikovorhersage einer venösen Thromboembolie bei kritisch Kranken

ALLGEMEINE STUDIENZIELE

1. Entwicklung und interne Validierung eines Risikobewertungsmodells zur Vorhersage des Risikos einer VTE im Krankenhaus bei kritisch kranken Patienten (Phase 1)
2. Dieses neue Modell extern validieren (Phase 2)
3. Vergleich der Leistung dieses Modells mit anderen VTE-Vorhersagemodellen, die ursprünglich in der allgemeinen medizinischen Patientenpopulation entwickelt wurden (Phase 2)

PHASE 1: ABLEITUNG UND INTERNE VALIDIERUNG

Die Entwicklung und Validierung eines Risikobewertungsmodells umfasst drei aufeinanderfolgende Phasen der Ableitung, externen Validierung und Auswirkungsanalyse.

In dieser ersten Phase (d. h. der Ableitungs- und internen Validierungsphase) konstruieren die Forscher ein multivariables Vorhersagemodell zur Abschätzung des VTE-Risikos und wandeln dieses Modell in einen Risikobewertungswert um. Die Absicht ist, eine einfache Partitur zu konstruieren, die am Krankenbett verwendet werden kann. Anschließend wird die Punktzahl intern validiert. Die Prüfärzte werden ihre Ergebnisse gemäß der Erklärung „Transparente Berichterstattung über ein multivariables Vorhersagemodell für die individuelle Prognose oder Diagnose“ (TRIPOD) melden.

Studiendesign:

Prospektive Kohortenstudie basierend auf dem Register „Simple Intensive Care Studies“ (SICS). Die Datenerhebung und -analyse dieses Registers ist prospektiv. Die Mehrheit der für die aktuelle Studie verwendeten Variablen wird prospektiv erhoben; einige Variablen werden nachträglich hinzugefügt (weiter unten ausführlicher beschrieben). Dieses Protokoll wurde fertiggestellt, bevor die Datenerhebung abgeschlossen war. Alle Analysen werden gemäß und nach Veröffentlichung dieses Protokolls durchgeführt.

Studieneinstellung:

Abteilung für Intensivmedizin des Universitätsklinikums Groningen.

Studienteilnehmer:

Alle akut aufgenommenen kritisch kranken Patienten, die die Zulassungs-/Einschlusskriterien für das SICS-Register erfüllen, werden aufgenommen, sofern keine Ausschlusskriterien vorliegen. Detaillierte Informationen finden Sie unten im Abschnitt „Berechtigung“.

Ergebnisse:

Ausführliche Informationen finden Sie unten im Abschnitt „Ergebnismessungen“.

Kandidatenprädiktoren:

Kandidaten für Prädiktoren wurden auf der Grundlage der folgenden Kriterien ausgewählt:

1. etablierte oder vorgeschlagene Assoziation mit VTE (basierend auf Literatur)
2. oder Aufnahme in ein anderes VTE-Risikobewertungsmodell;
3. und in der täglichen klinischen Praxis leicht verfügbar und leicht zu beschaffen.

Die Prüfärzte werden die folgenden möglichen Prädiktoren untersuchen: aktiver Krebs, akute Infektion, akutes Nierenversagen, kardiovaskuläres Versagen, zentralvenöser Zugang, hohes Alter, Östrogentherapie, Geschlecht, größere Operation, mechanische Beatmung, multiples Trauma, Fettleibigkeit, frühere VTE, eingeschränkte Mobilität , respiratorischer Insuffizienz, Schlaganfall, thrombophiler Störung und Verwendung von Vasopressoren. Eine vollständige Liste aller in Frage kommenden Prädiktoren einschließlich ihrer Definitionen und Maßeinheiten ist in Tabelle 2* dargestellt.

Zwei Variablen werden auf ihre Prognosefähigkeit evaluiert, aber nicht in das endgültige Modell aufgenommen. Die erste Variable ist kardiovaskuläres Versagen, definiert als niedriges Herzzeitvolumen, gemessen durch transthorakale Echokardiographie (Tabelle 2*), das wahrscheinlich mit einem VTE-Risiko verbunden ist, aber möglicherweise nicht in allen Krankenhäusern innerhalb von 24 Stunden verfügbar ist. Die Forscher werden seine Vorhersagefähigkeiten in einer Sensitivitätsanalyse bewerten, da die Intensivsonographie zunehmend in der Intensivpflege eingesetzt wird und wahrscheinlich in naher Zukunft bei allen Patienten verfügbar sein wird. Die zweite Variable ist die Immobilisierung: In der Praxis sind alle akut aufgenommenen kritisch kranken Patienten immobilisiert, sodass diese Variable keine Informationen zum Modell beitragen wird.

Methoden der Datenerhebung:

Das SICS-Register besteht aus zwei Kohorten: SICS-I und SICS-II. Alle Daten werden prospektiv innerhalb von SICS-II erhoben, einige wurden jedoch nicht innerhalb von SICS-I registriert, darunter Thrombozytenaggregationshemmer und gerinnungshemmende Medikamente, VTE-Ergebnisdaten, aktiver Krebs, Östrogengebrauch, größere Operationen, Polytrauma, frühere VTE und thrombophile Erkrankungen. Diese Variablen werden rückwirkend für die in die SICS-I-Kohorte aufgenommenen Patienten registriert (Tabelle 1* und 2*).

Datenmanagement:

Die Daten werden mit elektronischen Fallberichtsformularen (eCRF) in OpenClinica erfasst und zur Analyse übertragen. Nach der Übertragung von OpenClinica werden die Daten in einer Datenbank verwaltet, die mit STATA Version 14.0 oder neuer erstellt wurde (StataCorp, College Station, TX). Alle Daten werden in Übereinstimmung mit den nationalen und institutionellen Datenschutzgesetzen behandelt.

Statistische Analyse:

Patientenmerkmale werden je nach Verteilung als Mittelwerte (mit Standardabweichungen; SD) oder Mediane (mit Interquartilsbereichen; IQR) dargestellt. Kategoriale Daten werden als Proportionen dargestellt. Die Normalität der Daten wird anhand von P-P-Plots und Histogrammen bewertet. Die Linearität wird anhand von Streudiagrammen bewertet. Unterschiede zwischen kontinuierlichen Variablen werden gegebenenfalls unter Verwendung von Student's t-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests bewertet. Alle Analysen werden zweiseitig mit statistischer Signifikanz getestet, die als zweiseitiger p-Wert von <0,05 definiert ist. Die statistische Analyse wird mit STATA Version 14.0 oder neuer durchgeführt (StataCorp, College Station, TX).

Die Ermittler werden das Modell mit den folgenden Schritten konstruieren:

1. Auswahlkriterien für Kandidaten-Prädiktoren wurden oben beschrieben. Definitionen sind in Tabelle 2* dargestellt.
2. Fehlende Variablen (<25 %) werden durch mehrfache Imputationen imputiert. Fehlende Variablen (>25%) werden ausgeschlossen. Mehrfache Imputationen für fehlende Ergebnisdaten werden nicht durchgeführt und Patienten mit fehlenden VTE-Daten werden von allen Analysen ausgeschlossen.
3. Die Forscher konstruieren ein binäres logistisches Regressionsmodell unter Verwendung von VTE im Krankenhaus als abhängigem Ergebnis und den Kandidatenprädiktoren als unabhängigen Variablen. Kontinuierliche Variablen werden nicht in kategoriale Variablen umgewandelt. Die Regressionsanalyse wird unter Verwendung eines rückwärtsgerichteten schrittweisen Eliminationsmodells durchgeführt. Das Ziel besteht darin, so wenige Variablen wie vernünftigerweise möglich aufzunehmen, um die Einfachheit zu erhöhen und die klinische Anwendbarkeit zu verbessern. Die Untersucher werden daher keine vorab festgelegte Signifikanzschwelle zur Eliminierung verwenden. Die Ergebnisse werden als adjustierte Odds Ratios (OR) mit 95 % Konfidenzintervall (KI) und Regressionskoeffizienten (β-Werte) dargestellt.
4. Das logistische Modell wird unter Verwendung von Methoden, die zuvor in der Framingham Heart Study beschrieben wurden, in ein klinisch verwendbares Risikobewertungsmodell umgewandelt.
5. Es werden mehrere Tests zur Bewertung der Modellleistung verwendet. Die Gesamtvorhersageleistung wird mit Nagelkerke's R2 getestet. Die Diskrimination, also die Fähigkeit, Patienten mit und ohne VTE zu unterscheiden, wird anhand der Konkordanz (C) quantifiziert und ist identisch mit der Fläche unter der Kurve in einer Empfängerbetriebskennlinie. Die Kalibrierung, d. h. die Übereinstimmung zwischen vorhergesagter und beobachteter Frequenz, wird durch ein Kalibrierungsplot getestet, indem eine Regressionslinie mit Achsenabschnitt (α) und Steigung (β) modelliert wird und indem der Anpassungstest von Hosmer und Lemeshow verwendet wird.
6. Die interne Validierung (oder Reproduzierbarkeit) wird mit Bootstrapping durchgeführt.

Die externe Validierung wird weiter unten näher beschrieben (Phase 2).

Probengröße:

Die Berechnung der für die Entwicklung eines Vorhersagemodells erforderlichen Gesamtstichprobengröße ist schwierig, da diese stark von der effektiven Stichprobengröße (d. h. der Gesamtzahl der VTE-Ereignisse) abhängt. Als Faustregel sollten mindestens zehn Ergebnisereignisse für jeden gescreenten Prädiktorkandidaten im multivariablen logistischen Regressionsmodell enthalten sein, um eine Überanpassung des Modells zu vermeiden. Die Annahme eines Ausgangsrisikos für symptomatische VTE von 5 % in der Studienstichprobe impliziert, dass die Prüfärzte 3.400 Patienten einbeziehen müssen, um 170 Ereignisse für die Bewertung von siebzehn Kandidaten-Prädiktorvariablen zu registrieren.

Ethik:

Das lokale institutionelle Prüfungsgremium (Medisch Ethische Toetsingscommissie (METc) der UMCG) hat zuvor die SICS-Hauptstudie (M15.168207 und M18.228393) sowie Teilstudien (METc M11.104639 und M16.193856).

PHASE 2: EXTERNE VALIDIERUNG

Phase zwei, die externe Validierung des neu konstruierten Risikobewertungsmodells, wird an einer unabhängigen Stichprobe schwerkranker Patienten in anderen Krankenhäusern durchgeführt. Zu diesem Zweck werden die Ermittler eine multizentrische Kohorte erstellen, die auf prospektiv gesammelten Daten basiert, die aus dem niederländischen National Intensive Care Evaluation (NICE)-Register stammen.

Studiendesign:

Multizentrische Kohortenstudie basierend auf prospektiv erhobenen Daten innerhalb des National Intensive Care Evaluation Registry (im Folgenden bezeichnet als: NICE-Kohorte).

Studieneinstellung:

Zwei Intensivstationen (ICUs) in Krankenhäusern im Norden der Niederlande.

Studienteilnehmer:

Alle akut aufgenommenen kritisch kranken Patienten, die die Zulassungskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, werden aufgenommen. Aufgrund des retrospektiven Designs dieser Kohorte weichen die Eignungskriterien minimal von den Kriterien ab, die die Forscher auf die Ableitungskohorte anwendeten, da diese Daten aus einer prospektiven Studie stammen. Detaillierte Informationen finden Sie unten im Abschnitt „Berechtigung“.

Ergebnis- und Kandidatenprädiktoren:

Ergebnisse in der externen Validierungskohorte sind identisch definiert wie in der Ableitungskohorte (Tabelle 1*). In Tabelle 2 sind mögliche Prädiktordefinitionen aufgeführt.

Methoden der Datenerhebung:

Die Ermittler werden Daten aus dem niederländischen National Intensive Care Evaluation (NICE)-Register anfordern. Das NICE-Register wurde zur Qualitätsverbesserung, zum Vergleich der Ergebnisse zwischen verschiedenen Intensivstationen und zu Forschungszwecken entwickelt. Sein Datensatz enthält 96 Items für jeden Patienten, der auf einer der teilnehmenden Intensivstationen aufgenommen wurde. Die Datenerfassung erfolgt entweder manuell oder automatisch. Die Datenqualität dieses Registers wurde zuvor mit „gut“ bewertet. Daten zu allen bis auf fünf Kandidatenprädiktoren (aktiver Krebs, zentralvenöser Zugang, exogenes Östrogen, vorherige venöse Thromboembolie, thrombophile Erkrankung) werden routinemäßig in diesem Register gesammelt. Daten zu VTE-Ergebnissen, Verwendung von prophylaktischer oder therapeutischer Antikoagulation und die fünf verbleibenden Kandidaten-Prädiktorvariablen werden retrospektiv aus Patientenakten in den teilnehmenden Krankenhäusern erhoben (Tabelle 1* und 2*). Auf jeder teilnehmenden Intensivstation beginnt die Aufnahme mit dem zuletzt aufgenommenen Patienten, für den vollständige Ergebnisdaten (d. h. ein „vollständiger Krankenhausaufenthalt“ mit oder ohne VTE) verfügbar sind. Die Ermittler werden dann nacheinander alle in Frage kommenden Patienten einbeziehen und in der Zeit zurückgehen, bis eine Gesamtstichprobe von 1.000 Patienten pro Intensivstation erreicht ist.

Datenmanagement:

Die Daten werden mit eCRFs in OpenClinica erfasst und zur Analyse übertragen. Nach der Übertragung von OpenClinica werden alle Daten in einer Datenbank verwaltet, die mit STATA Version 14.0 oder neuer erstellt wurde (StataCorp, College Station, TX). Alle Daten werden in Übereinstimmung mit den nationalen und institutionellen Datenschutzgesetzen behandelt.

Statistische Analyse:

Beschreibende Statistiken werden nach denselben Methoden durchgeführt, die in „Phase 1“ dieses Protokolls beschrieben sind. Zur externen Validierung werden die Ermittler die Vorhersageleistung, Kalibrierung und Diskrimination des Gesamtmodells testen und diese mit der Ableitungsstichprobe vergleichen. Die Gesamtvorhersageleistung wird mit Nagelkerke's R2 getestet. Die Diskrimination, also die Fähigkeit, Patienten mit und ohne VTE zu unterscheiden, wird anhand der Konkordanz (C) quantifiziert und ist identisch mit der Fläche unter der Kurve in einer Empfängerbetriebskennlinie. Die Kalibrierung, d. h. die Übereinstimmung zwischen vorhergesagter und beobachteter Frequenz, wird durch ein Kalibrierungsplot getestet, indem eine Regressionslinie mit Achsenabschnitt (α) und Steigung (β) modelliert wird und indem der Anpassungstest von Hosmer und Lemeshow verwendet wird.

Die Forscher werden die Leistung des neu entwickelten Modells mit zwei bestehenden VTE-Risikobewertungsmodellen (IMPROVE VTE und Padua-Vorhersage-Score) vergleichen, die ursprünglich für akut erkrankte medizinische Patienten entwickelt wurden, wobei dieselben Maße für die allgemeine Vorhersageleistung, Diskriminierung und Kalibrierung wie oben beschrieben verwendet werden.

Probengröße:

Zur Beurteilung der Modellleistung in einer externen Validierungsstichprobe sind als Faustregel mindestens 100 Ereignisse und 100 Nichtereignisse erforderlich. Die Prüfärzte gehen daher davon aus, dass eine Gesamtstichprobengröße von 2.000 Patienten (unter der Annahme eines Basislinien-VTE-Risikos von 5 %) oder mehr erforderlich ist. Die Ermittler beabsichtigen, 1.000 Patienten auf jeder teilnehmenden Intensivstation einzuschließen.

Ethik:

Aufgrund des beobachtenden Charakters der Untersuchungen ist die WMO nicht anwendbar und eine formelle ethische Überprüfung ist nicht erforderlich. Ein Verzicht auf die Einverständniserklärung zur Erhebung von Daten wird bei der örtlichen Institutsprüfungskommission (Medisch Ethische Toetsingscommissie; METc) der teilnehmenden Krankenhäuser beantragt.

PHASE 3: UMSETZUNG UND AUSWIRKUNGSANALYSE

Die dritte und letzte Phase umfasst die Umsetzung des Modells und die Wirkungsanalyse. Eine Wirkungsanalyse haben die Ermittler in dieser sehr frühen Phase noch nicht geplant.

*Tabellen 1 und 2 sind auf Anfrage erhältlich, wenden Sie sich bitte an den primären Prüfarzt.