Riskprediktion av venös tromboembolism hos kritiskt sjuka

ÖVERGRIPANDE STUDIEMÅL

1. Att utveckla och internt validera en riskbedömningsmodell för att förutsäga risken för VTE på sjukhus hos kritiskt sjuka patienter (fas 1)
2. För att externt validera denna nya modell (fas 2)
3. För att jämföra denna modells prestanda med andra VTE-prediktionsmodeller som ursprungligen utvecklades i den allmänna medicinska patientpopulationen (fas 2)

FAS 1: DERIVERING OCH INTERN VALIDERING

Utvecklingen och valideringen av en riskbedömningsmodell omfattar tre på varandra följande faser av härledning, extern validering och konsekvensanalys.

I denna första fas (d.v.s. härlednings- och interna valideringsfasen) kommer utredarna att konstruera en multivariabel prediktionsmodell för att uppskatta VTE-risk och omvandla denna modell till ett riskbedömningspoäng. Avsikten är att konstruera ett enkelt partitur som kan användas vid sängkanten. Därefter kommer poängen att valideras internt. Utredarna kommer att rapportera sina resultat enligt Transparent rapportering av en multivariabel prediktionsmodell för individuell prognos eller diagnos (TRIPOD) uttalande.

Studera design:

Prospektiv kohortstudie baserad på registret "Simple Intensive Care Studies" (SICS). Datainsamling och analys av detta register är prospektiv. Majoriteten av variablerna som används för den aktuella studien samlas in prospektivt; vissa variabler kommer att läggas till retrospektivt (beskrivs mer i detalj nedan). Detta protokoll har slutförts innan datainsamlingen slutfördes. Alla analyser kommer att utföras enligt, och efter publicering av, detta protokoll.

Studiemiljö:

Institutionen för intensivvård vid University Medical Center Groningen.

Studiedeltagare:

Alla akut inlagda kritiskt sjuka patienter som uppfyller behörighets-/inklusionskriterierna för SICS-registret kommer att inkluderas förutsatt att inga uteslutningskriterier finns. Se avsnittet "Kvalificering" nedan för detaljerad information.

Resultat:

Se avsnittet "Resultatmått" nedan för detaljerad information.

Kandidatprediktorer:

Kandidatprediktorer har valts ut utifrån följande kriterier:

1. etablerad eller föreslagen association med VTE (baserat på litteratur)
2. eller införlivande i en annan VTE-riskbedömningsmodell;
3. och lättillgänglig och lätt att få tag på i daglig klinisk praxis.

Utredarna kommer att undersöka följande kandidatprediktorer: aktiv cancer, akut infektion, akut njursvikt, hjärt-kärlsvikt, central venös tillgång, äldre ålder, östrogenbehandling, sex, större operationer, mekanisk ventilation, multipelt trauma, fetma, tidigare VTE, nedsatt rörlighet , andningssvikt, stroke, trombofil sjukdom och användning av vasopressorer. En komplett lista över alla kandidatprediktorer inklusive deras definitioner och måttenheter visas i tabell 2*.

Två variabler kommer att utvärderas för sin prognostiska förmåga, men kommer inte att ingå i den slutliga modellen. Den första variabeln är kardiovaskulär svikt, definierad som låg hjärtminutvolym mätt med transthorax ekokardiografi (tabell 2*), som sannolikt är förknippad med risk för VTE, men som kanske inte är tillgänglig på alla sjukhus inom 24 timmar. Utredarna kommer att bedöma dess prediktiva förmåga i en känslighetsanalys eftersom ultraljud i intensivvård används i allt större utsträckning inom intensivvården och sannolikt kommer att vara tillgänglig hos alla patienter inom en snar framtid. Den andra variabeln är immobilisering: i praktiken är alla akut inlagda kritiskt sjuka patienter immobiliserade och därför kommer denna variabel inte att bidra med någon information till modellen.

Datainsamlingsmetoder:

SICS-registret består av två kohorter: SICS-I och SICS-II. Alla data är prospektivt insamlade inom SICS-II men en del har inte registrerats inom SICS-I, inklusive antitrombocythämmande och antikoagulerande medicin, VTE-resultatdata, aktiv cancer, östrogenanvändning, större operationer, multipelt trauma, tidigare VTE och trombofil sjukdom. Dessa variabler kommer att registreras retrospektivt för patienterna som ingår i SICS-I-kohorten (tabell 1* och 2*).

Datahantering:

Data kommer att registreras med hjälp av elektroniska fallrapportformulär (eCRF) i OpenClinica och överföras för analys. Efter överföring från OpenClinica kommer data att hanteras i en databas skapad med STATA version 14.0 eller senare (StataCorp, College Station, TX). All data kommer att hanteras i enlighet med nationella och institutionella datalagar.

Statistisk analys:

Patientegenskaper kommer att presenteras som medelvärden (med standardavvikelser; SD) eller medianer (med interkvartilintervall; IQR) beroende på fördelningar. Kategoriska data kommer att presenteras som proportioner. Normaliteten hos data kommer att bedömas med hjälp av P-P-plottar och histogram. Linjäriteten kommer att bedömas med hjälp av spridningsdiagram. Skillnader mellan kontinuerliga variabler kommer att bedömas med Students t-test eller Mann-Whitney-U-test där så är lämpligt. Alla analyser kommer att testas dubbelsidigt med statistisk signifikans definierad som ett tvåsidigt p-värde på <0,05. Statistisk analys kommer att utföras med STATA version 14.0 eller senare (StataCorp, College Station, TX).

Utredarna kommer att konstruera modellen med hjälp av följande steg:

1. Urvalskriterier för kandidatprediktorer beskrevs ovan. Definitioner visas i tabell 2*.
2. Saknade variabler (<25%) kommer att imputeras med hjälp av flera imputationer. Saknade variabler (>25%) kommer att exkluderas. Flera imputationer för saknade resultatdata kommer inte att utföras och patienter med saknade VTE-data kommer att exkluderas från alla analyser.
3. Utredarna kommer att konstruera en binär logistisk regressionsmodell med användning av VTE på sjukhus som beroende utfall och kandidatprediktorerna som oberoende variabler. Kontinuerliga variabler kommer inte att konverteras till kategoriska variabler. Regressionsanalys kommer att utföras med hjälp av en bakåt stegvis elimineringsmodell. Syftet är att inkludera så få variabler som rimligen är möjligt för att öka enkelheten och förbättra den kliniska användbarheten. Utredarna kommer därför inte att använda en förutbestämd signifikansgräns för eliminering. Resultaten kommer att presenteras som justerade oddskvoter (OR) med 95 % konfidensintervall (CI) och regressionskoefficienter (β-värden).
4. Den logistiska modellen kommer att omvandlas till en kliniskt användbar riskbedömningsmodell med metoder som tidigare beskrivits i Framingham Heart Study.
5. Flera tester för utvärdering av modellprestanda kommer att användas. Övergripande prediktiv prestanda kommer att testas med Nagelkerkes R2. Diskriminering, som är förmågan att särskilja patienter med och utan VTE, kommer att kvantifieras med hjälp av konkordansen (C), och är identisk med arean under kurvan i en mottagares funktionskurva. Kalibrering, som är överensstämmelsen mellan förutsagd och observerad frekvens, kommer att testas genom en kalibreringsplot, genom att modellera en regressionslinje med skärning (α) och lutning (β), och genom att använda Hosmer och Lemeshows godhetstestet.
6. Intern validering (eller reproducerbarhet) kommer att utföras med bootstrapping.

Extern validering beskrivs mer i detalj nedan (fas 2).

Provstorlek:

Beräkning av den totala urvalsstorleken som krävs för att utveckla en förutsägelsemodell är svår eftersom detta beror mycket på den effektiva urvalsstorleken (dvs det totala antalet VTE-händelser). Som en tumregel bör det finnas minst tio utfallshändelser för varje screenad kandidatprediktor som ingår i den multivariabla logistiska regressionsmodellen för att förhindra överanpassning av modellen. Att anta en baslinjerisk för symtomatisk VTE på 5 % i studieprovet innebär att utredarna måste inkludera 3 400 patienter för att registrera 170 händelser för utvärdering av sjutton kandidatvariabler för prediktor.

Etik:

Den lokala institutionella granskningsnämnden (Medisch Ethische Toetsingscommissie (METc) vid UMCG har tidigare godkänt SICS-huvudstudien (M15.168207) och M18.228393), samt delstudier (METc M11.104639 och M16.193856).

FAS 2: EXTERN VALIDERING

Fas två, den externa valideringen av den nybyggda riskbedömningsmodellen, kommer att genomföras i ett oberoende urval av kritiskt sjuka patienter på andra sjukhus. För detta ändamål kommer utredarna att skapa en multicenterkohort baserad på prospektivt insamlad data från det holländska National Intensive Care Evaluation-registret (NICE).

Studera design:

Multicenter kohortstudie baserad på prospektivt insamlad data inom National Intensive Care Evaluation registret (hädanefter kallad NICE-kohort).

Studiemiljö:

Två intensivvårdsenheter (ICU) på sjukhus i norra Nederländerna.

Studiedeltagare:

Alla akut inlagda kritiskt sjuka patienter som uppfyller behörighetskriterierna och inget av uteslutningskriterierna kommer att inkluderas. På grund av den retrospektiva designen av denna kohort avviker behörighetskriterierna minimalt från de kriterier som utredarna tillämpade på härledningskohorten eftersom dessa data härrörde från en prospektiv studie. Se avsnittet "Kvalificering" nedan för detaljerad information.

Resultat- och kandidatprediktorer:

Utfall i den externa valideringskohorten definieras identiska som i härledningskohorten (tabell 1*). Definitioner av kandidatprediktorer finns i tabell 2.

Datainsamlingsmetoder:

Utredarna kommer att begära data från registret för nederländska National Intensive Care Evaluation (NICE). NICE-registret har utvecklats för kvalitetsförbättring, för att jämföra resultat mellan olika intensivvårdsavdelningar och för forskningsändamål. Dess datauppsättning innehåller 96 objekt för varje patient som tas in på en av de deltagande intensivvårdsavdelningarna. Datainsamling sker antingen manuellt eller automatiskt. Kvaliteten på data i detta register har tidigare bedömts som "bra". Data om alla utom fem kandidatprediktorer (aktiv cancer, central venös tillgång, exogent östrogen, tidigare venös tromboembolism, trombofil sjukdom) samlas rutinmässigt in i detta register. VTE-utfallsdata, användning av profylaktisk eller terapeutisk antikoagulering och de fem återstående kandidatvariablerna för prediktor kommer att samlas in retrospektivt från patientjournaler på de deltagande sjukhusen (tabell 1* och 2*). I varje deltagande intensivvårdsavdelning kommer inkluderingen att börja med den senast inlagda patienten för vilken fullständiga resultatdata (dvs en "fullständig sjukhusvistelse" med eller utan VTE) finns tillgängliga. Utredarna kommer sedan att sekventiellt inkludera alla kvalificerade patienter, gå tillbaka i tiden tills ett totalt urval på 1 000 patienter per ICU har uppnåtts.

Datahantering:

Data kommer att registreras med eCRFs i OpenClinica och överföras för analys. Efter överföring från OpenClinica kommer all data att hanteras i en databas skapad med STATA version 14.0 eller senare (StataCorp, College Station, TX). All data kommer att hanteras i enlighet med nationella och institutionella datalagar.

Statistisk analys:

Beskrivande statistik kommer att utföras enligt samma metoder som beskrivs i "fas 1" i detta protokoll. För extern validering kommer utredarna att testa övergripande modellprediktiva prestanda, kalibrering och diskriminering och jämföra detta med härledningsprovet. Övergripande prediktiv prestanda kommer att testas med Nagelkerkes R2. Diskriminering, som är förmågan att särskilja patienter med och utan VTE, kommer att kvantifieras med hjälp av konkordansen (C), och är identisk med arean under kurvan i en mottagares funktionskurva. Kalibrering, som är överensstämmelsen mellan förutsagd och observerad frekvens, kommer att testas genom en kalibreringsplot, genom att modellera en regressionslinje med skärning (α) och lutning (β), och genom att använda Hosmer och Lemeshows godhetstestet.

Utredarna kommer att jämföra prestandan för den nyutvecklade modellen med två befintliga VTE-riskbedömningsmodeller (IMPROVE VTE och Padua prediction score) som ursprungligen utvecklades hos akut sjuka medicinska patienter med samma mått på övergripande prediktiv prestanda, diskriminering och kalibrering som beskrivits ovan.

Provstorlek:

För att bedöma modellprestanda i ett externt valideringsprov krävs minst 100 händelser och 100 icke-händelser som en tumregel. Utredarna förväntar sig därför en total provstorlek på 2 000 patienter (förutsatt att en baslinjerisk för VTE på 5 %) eller mer krävs. Utredarna har för avsikt att inkludera 1 000 patienter på varje deltagande intensivvårdsavdelning.

Etik:

På grund av undersökningarnas observationskaraktär är WMO inte tillämplig och formell etisk granskning krävs inte. En dispens för informerat samtycke för insamling av data kommer att begäras från den lokala institutionella granskningsnämnden (Medisch Ethische Toetsingscommissie; METc) på de deltagande sjukhusen.

FAS 3: GENOMFÖRANDE OCH KONSEKVENSANALYS

Den tredje och sista fasen omfattar implementering av modellen och konsekvensanalys. Utredarna har ännu inte planerat en konsekvensanalys i denna mycket tidiga fas.

*Tabell 1 och 2 är tillgängliga på begäran, vänligen hänvisa till primärutredaren.