Przewidywanie ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u krytycznie chorych

OGÓLNE CELE STUDIÓW

1. Opracowanie i wewnętrzna walidacja modelu oceny ryzyka do przewidywania ryzyka wewnątrzszpitalnej ŻChZZ u pacjentów w stanie krytycznym (faza 1)
2. Zewnętrzna walidacja tego nowego modelu (faza 2)
3. Porównanie wydajności tego modelu z innymi modelami przewidywania ŻChZZ, pierwotnie opracowanymi w ogólnej populacji pacjentów medycznych (faza 2)

FAZA 1: WYPROWADZENIE I WALIDACJA WEWNĘTRZNA

Opracowanie i walidacja modelu oceny ryzyka obejmuje trzy kolejne fazy derywacji, zewnętrzną walidację i analizę wpływu.

W tej pierwszej fazie (tj. fazie derywacji i wewnętrznej walidacji) badacze opracują wielowymiarowy model predykcyjny do szacowania ryzyka ŻChZZ i przekształcą ten model w ocenę ryzyka. Intencją jest skonstruowanie prostej partytury, którą można wykorzystać przy łóżku chorego. Następnie wynik zostanie zweryfikowany wewnętrznie. Badacze przedstawią swoje ustalenia zgodnie z Przejrzystym raportowaniem wielowymiarowego modelu predykcyjnego dla indywidualnej prognozy lub diagnozy (TRIPOD).

Projekt badania:

Prospektywne badanie kohortowe oparte na rejestrze „Simple Intensive Care Studies” (SICS). Zbieranie danych i analiza tego rejestru ma charakter prospektywny. Większość zmiennych wykorzystanych w bieżącym badaniu została zebrana prospektywnie; niektóre zmienne zostaną dodane retrospektywnie (opisane bardziej szczegółowo poniżej). Protokół ten został sfinalizowany przed zakończeniem gromadzenia danych. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone zgodnie z niniejszym protokołem i po jego opublikowaniu.

Miejsce nauki:

Oddział intensywnej terapii Uniwersyteckiego Centrum Medycznego Groningen.

Uczestnicy badania:

Wszyscy krytycznie chorzy pacjenci w stanie ostrym, którzy spełniają kryteria kwalifikacji/włączenia do rejestru SICS, zostaną uwzględnieni, o ile nie istnieją żadne kryteria wykluczenia. Szczegółowe informacje znajdują się w sekcji „Kwalifikowalność” poniżej.

Wyniki:

Szczegółowe informacje znajdują się w sekcji „Miary wyników” poniżej.

Prognozy kandydatów:

Kandydaci na predyktorów zostali wybrani na podstawie następujących kryteriów:

1. ustalony lub sugerowany związek z ŻChZZ (na podstawie piśmiennictwa)
2. lub włączenie do innego modelu oceny ryzyka ŻChZZ;
3. oraz łatwo dostępne i łatwe do uzyskania w codziennej praktyce klinicznej.

Badacze zbadają następujące kandydujące czynniki prognostyczne: aktywny rak, ostra infekcja, ostra niewydolność nerek, niewydolność sercowo-naczyniowa, centralny dostęp żylny, starszy wiek, terapia estrogenowa, płeć, poważna operacja, wentylacja mechaniczna, uraz wielonarządowy, otyłość, przebyta ŻChZZ, ograniczona mobilność , niewydolność oddechowa, udar, choroba zakrzepowa i stosowanie leków wazopresyjnych. Pełną listę wszystkich potencjalnych predyktorów wraz z ich definicjami i jednostkami miary przedstawiono w tabeli 2*.

Dwie zmienne zostaną ocenione pod kątem ich zdolności prognostycznych, ale nie zostaną uwzględnione w ostatecznym modelu. Pierwszą zmienną jest niewydolność sercowo-naczyniowa, zdefiniowana jako niski rzut serca mierzony za pomocą echokardiografii przezklatkowej (tab. 2*), która prawdopodobnie wiąże się z ryzykiem ŻChZZ, ale może nie być dostępna we wszystkich szpitalach w ciągu 24 godzin. Badacze ocenią jego zdolności predykcyjne w analizie czułości, ponieważ ultrasonografia w intensywnej terapii jest coraz częściej stosowana w intensywnej opiece i prawdopodobnie będzie dostępna u wszystkich pacjentów w najbliższej przyszłości. Drugą zmienną jest unieruchomienie: w praktyce wszyscy krytycznie chorzy krytycznie przyjęci do szpitala są unieruchomieni, więc ta zmienna nie wniesie żadnych informacji do modelu.

Metody zbierania danych:

Rejestr SICS składa się z dwóch kohort: SICS-I i SICS-II. Wszystkie dane są zbierane prospektywnie w SICS-II, ale niektóre nie zostały zarejestrowane w SICS-I, w tym leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe, dane dotyczące wyniku ŻChZZ, aktywny rak, stosowanie estrogenów, poważne operacje, urazy wielonarządowe, przebyta ŻChZZ i zaburzenia zakrzepowe. Zmienne te zostaną retrospektywnie zarejestrowane dla pacjentów włączonych do kohorty SICS-I (Tabela 1* i 2*).

Zarządzanie danymi:

Dane będą rejestrowane za pomocą elektronicznych formularzy opisów przypadków (eCRF) w OpenClinica i przekazywane do analizy. Po przeniesieniu z OpenClinica dane będą zarządzane w bazie danych utworzonej przy użyciu STATA w wersji 14.0 lub nowszej (StataCorp, College Station, TX). Wszystkie dane będą przetwarzane zgodnie z krajowymi i instytucjonalnymi przepisami dotyczącymi danych.

Analiza statystyczna:

Charakterystyka pacjentów zostanie przedstawiona jako średnie (z odchyleniami standardowymi; SD) lub mediany (z rozstępami międzykwartylowymi; IQR) w zależności od rozkładu. Dane kategoryczne zostaną przedstawione w postaci proporcji. Normalność danych zostanie oceniona za pomocą wykresów P-P i histogramów. Liniowość zostanie oceniona za pomocą wykresów punktowych. Różnice między zmiennymi ciągłymi zostaną ocenione za pomocą testu t-Studenta lub testu U Manna-Whitneya, tam gdzie jest to właściwe. Wszystkie analizy będą testowane dwustronnie z istotnością statystyczną zdefiniowaną jako dwustronna wartość p <0,05. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona przy użyciu STATA w wersji 14.0 lub nowszej (StataCorp, College Station, TX).

Badacze skonstruują model, wykonując następujące kroki:

1. Kryteria wyboru kandydatów na predyktorów zostały opisane powyżej. Definicje przedstawiono w tabeli 2*.
2. Brakujące zmienne (<25%) zostaną przypisane przy użyciu wielu imputacji. Brakujące zmienne (>25%) zostaną wykluczone. Wielokrotne imputacje dla brakujących danych końcowych nie będą wykonywane, a pacjenci z brakującymi danymi VTE zostaną wykluczeni ze wszystkich analiz.
3. Badacze skonstruują binarny model regresji logistycznej, wykorzystując wewnątrzszpitalną ŻChZZ jako wynik zależny i potencjalne predyktory jako zmienne niezależne. Zmienne ciągłe nie zostaną przekonwertowane na zmienne kategorialne. Analiza regresji zostanie przeprowadzona przy użyciu modelu stopniowej eliminacji wstecznej. Celem jest uwzględnienie jak najmniejszej liczby zmiennych, aby zwiększyć prostotę i zwiększyć przydatność kliniczną. Badacze nie będą zatem stosować z góry określonego progu istotności do eliminacji. Wyniki zostaną przedstawione jako skorygowane ilorazy szans (OR) z 95% przedziałami ufności (CI) i współczynnikami regresji (wartości β).
4. Model logistyczny zostanie przekształcony w klinicznie użyteczny model oceny ryzyka przy użyciu metod opisanych wcześniej w badaniu Framingham Heart Study.
5. Zostanie wykorzystanych kilka testów do oceny wydajności modelu. Ogólna wydajność predykcyjna zostanie przetestowana przy użyciu R2 Nagelkerke'a. Dyskryminacja, czyli zdolność do rozróżnienia pacjentów z ŻChZZ i bez ŻChZZ, zostanie określona ilościowo za pomocą zgodności (C) i jest identyczna z polem pod krzywą na krzywej charakterystyki działania odbiornika. Kalibracja, która jest zgodnością przewidywanej i obserwowanej częstotliwości, zostanie przetestowana za pomocą wykresu kalibracyjnego, poprzez modelowanie linii regresji z punktem przecięcia (α) i nachyleniem (β) oraz przy użyciu testu dobroci dopasowania Hosmera i Lemeshow.
6. Wewnętrzna walidacja (lub odtwarzalność) zostanie przeprowadzona przy użyciu ładowania początkowego.

Walidacja zewnętrzna została opisana bardziej szczegółowo poniżej (faza 2).

Wielkość próbki:

Obliczenie całkowitej wielkości próby wymaganej do opracowania modelu prognostycznego jest trudne, ponieważ zależy to w dużej mierze od efektywnej wielkości próby (tj. całkowitej liczby zdarzeń ŻChZZ). Zgodnie z praktyczną zasadą powinno istnieć co najmniej dziesięć zdarzeń wynikowych dla każdego sprawdzanego potencjalnego predyktora zawartego w wielowymiarowym modelu regresji logistycznej, aby zapobiec nadmiernemu dopasowaniu modelu. Zakładając wyjściowe ryzyko wystąpienia objawowej ŻChZZ na poziomie 5% w badanej próbie, badacze muszą uwzględnić 3400 pacjentów, aby zarejestrować 170 zdarzeń w celu oceny siedemnastu kandydujących zmiennych predykcyjnych.

Etyka:

Lokalna instytucjonalna komisja rewizyjna (Medisch Ethische Toetsingscommissie (METc) UMCG zatwierdziła wcześniej badanie główne SICS (M15.168207 i M18.228393), a także badania cząstkowe (METc M11.104639 i M16.193856).

FAZA 2: WALIDACJA ZEWNĘTRZNA

Faza druga, zewnętrzna walidacja nowo skonstruowanego modelu oceny ryzyka, zostanie przeprowadzona na niezależnej próbie krytycznie chorych pacjentów w innych szpitalach. W tym celu badacze utworzą wieloośrodkową kohortę na podstawie prospektywnie zebranych danych pochodzących z holenderskiego rejestru National Intensive Care Evaluation (NICE).

Projekt badania:

Wieloośrodkowe badanie kohortowe na podstawie prospektywnie zbieranych danych w ramach rejestru National Intensive Care Evaluation (dalej: kohorta NICE).

Miejsce nauki:

Dwa oddziały intensywnej terapii (OIOM) w szpitalach w północnej części Holandii.

Uczestnicy badania:

Wszyscy krytycznie chorzy pacjenci w stanie ostrym, którzy spełniają kryteria kwalifikacyjne i żadne z kryteriów wykluczenia, zostaną uwzględnieni. Ze względu na retrospektywny projekt tej kohorty kryteria kwalifikowalności odbiegają minimalnie od kryteriów, które badacze zastosowali do kohorty derywacyjnej, ponieważ dane te pochodzą z badania prospektywnego. Szczegółowe informacje znajdują się w sekcji „Kwalifikowalność” poniżej.

Predyktory wyników i kandydatów:

Wyniki w kohorcie walidacji zewnętrznej definiuje się identycznie jak w kohorcie derywacyjnej (tab. 1*). Definicje potencjalnych predyktorów przedstawiono w tabeli 2.

Metody zbierania danych:

Badacze poproszą o dane z holenderskiego rejestru National Intensive Care Evaluation (NICE). Rejestr NICE został opracowany w celu poprawy jakości, porównywania wyników między różnymi oddziałami intensywnej terapii oraz do celów badawczych. Jego zestaw danych zawiera 96 ​​pozycji dla każdego pacjenta przyjętego na jeden z uczestniczących oddziałów intensywnej terapii. Gromadzenie danych odbywa się ręcznie lub automatycznie. Jakość danych w tym rejestrze została wcześniej oceniona jako „dobra”. W tym rejestrze rutynowo gromadzone są dane dotyczące wszystkich z wyjątkiem pięciu kandydujących predyktorów (aktywny rak, centralny dostęp żylny, egzogenny estrogen, wcześniejsza żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, zaburzenie zakrzepowe). Dane dotyczące wyniku ŻChZZ, stosowania profilaktycznych lub terapeutycznych antykoagulacji oraz pięciu pozostałych potencjalnych zmiennych predykcyjnych zostaną zebrane retrospektywnie z akt pacjentów w uczestniczących szpitalach (Tabela 1* i 2*). W każdym uczestniczącym OIOM włączenie rozpocznie się od ostatnio przyjętego pacjenta, dla którego dostępne są pełne dane dotyczące wyniku (tj. jeden „cały pobyt w szpitalu” z ŻChZZ lub bez). Następnie badacze kolejno włączą wszystkich kwalifikujących się pacjentów, cofając się w czasie, aż do osiągnięcia łącznej próby 1000 pacjentów na oddział intensywnej terapii.

Zarządzanie danymi:

Dane będą rejestrowane przy użyciu eCRF w OpenClinica i przesyłane do analizy. Po przeniesieniu z OpenClinica wszystkie dane będą zarządzane w bazie danych utworzonej przy użyciu STATA w wersji 14.0 lub nowszej (StataCorp, College Station, TX). Wszystkie dane będą przetwarzane zgodnie z krajowymi i instytucjonalnymi przepisami dotyczącymi danych.

Analiza statystyczna:

Statystyki opisowe będą prowadzone przy użyciu tych samych metod, które opisano w „fazie 1” niniejszego protokołu. W celu zewnętrznej walidacji badacze przetestują ogólną wydajność predykcyjną modelu, kalibrację i dyskryminację i porównają to z próbką pochodną. Ogólna wydajność predykcyjna zostanie przetestowana przy użyciu R2 Nagelkerke'a. Dyskryminacja, czyli zdolność do rozróżnienia pacjentów z ŻChZZ i bez ŻChZZ, zostanie określona ilościowo za pomocą zgodności (C) i jest identyczna z polem pod krzywą na krzywej charakterystyki działania odbiornika. Kalibracja, która jest zgodnością przewidywanej i obserwowanej częstotliwości, zostanie przetestowana za pomocą wykresu kalibracyjnego, poprzez modelowanie linii regresji z punktem przecięcia (α) i nachyleniem (β) oraz przy użyciu testu dobroci dopasowania Hosmera i Lemeshow.

Badacze porównają skuteczność nowo opracowanego modelu z dwoma istniejącymi modelami oceny ryzyka ŻChZZ (IMPROVE VTE i Padua Predyction Score), pierwotnie opracowanymi dla pacjentów z ostrymi chorobami medycznymi, przy użyciu tych samych miar ogólnej wydajności predykcyjnej, dyskryminacji i kalibracji, jak opisano powyżej.

Wielkość próbki:

Do oceny wydajności modelu w zewnętrznej próbie walidacyjnej wymagane jest co najmniej 100 zdarzeń i 100 zdarzeń innych niż zdarzenia. W związku z tym badacze spodziewają się, że całkowita wielkość próby będzie wynosić 2000 pacjentów (przy założeniu wyjściowego ryzyka ŻChZZ na poziomie 5%) lub więcej. Badacze zamierzają objąć 1000 pacjentów na każdym uczestniczącym OIT.

Etyka:

Ze względu na obserwacyjny charakter badań WMO nie ma zastosowania i nie jest wymagana formalna ocena etyczna. Zrzeczenie się świadomej zgody na gromadzenie danych będzie wymagane od lokalnej instytucjonalnej komisji rewizyjnej (Medisch Ethische Toetsingscommissie; METc) uczestniczących szpitali.

FAZA 3: WDROŻENIE I ANALIZA WPŁYWU

Trzecia i ostatnia faza obejmuje wdrożenie modelu i analizę wpływu. Badacze nie zaplanowali jeszcze analizy wpływu w tej bardzo wczesnej fazie.

*Tabele 1 i 2 są dostępne na żądanie, prosimy o kontakt z głównym badaczem.