危重患者静脉血栓栓塞的风险预测

总体研究目标

1. 开发并在内部验证用于预测危重患者住院 VTE 风险的风险评估模型（第 1 阶段）
2. 外部验证此新模型（第 2 阶段）
3. 将该模型的性能与最初在普通内科患者人群中开发的其他 VTE 预测模型进行比较（第 2 阶段）

第一阶段：推导和内部验证

风险评估模型的开发和验证包括推导、外部验证和影响分析三个连续的阶段。

在第一阶段（即推导和内部验证阶段），研究人员将构建一个多变量预测模型来估计 VTE 风险，并将该模型转换为风险评估分数。 目的是构建一个可以在床边使用的简单分数。 随后，分数将在内部进行验证。 研究人员将根据用于个体预后或诊断的多变量预测模型 (TRIPOD) 声明的透明报告报告他们的发现。

学习规划：

基于“简单重症监护研究”(SICS) 注册的前瞻性队列研究。 该登记处的数据收集和分析是前瞻性的。 当前研究中使用的大多数变量都是前瞻性收集的；一些变量将被追溯添加（下面有更详细的描述）。 该协议已在数据收集完成之前完成。 所有分析都将根据本协议并在本协议发布后进行。

学习环境：

格罗宁根大学医学中心重症监护科。

研究参与者：

如果不存在排除标准，则将包括所有符合 SICS 登记资格/纳入标准的急性入院危重病人。 有关详细信息，请参阅下面的“资格”部分。

结果：

有关详细信息，请参阅下面的“结果测量”部分。

候选预测器：

已根据以下标准选择了候选预测变量：

1. 已建立或建议与 VTE 关联（基于文献）
2. 或纳入另一个 VTE 风险评估模型；
3. 并且在日常临床实践中很容易获得。

研究人员将探索以下候选预测因子：活动性癌症、急性感染、急性肾功能衰竭、心血管衰竭、中心静脉通路、高龄、雌激素治疗、性别、大手术、机械通气、多发性创伤、肥胖、既往静脉血栓栓塞症、行动不便、呼吸衰竭、中风、血栓形成性疾病和血管加压药的使用。 表 2* 显示了所有候选预测变量的完整列表，包括它们的定义和测量单位。

将评估两个变量的预后能力，但不会包含在最终模型中。 第一个变量是心血管衰竭，定义为通过经胸超声心动图测量的低心输出量（表 2*），这可能与 VTE 风险相关，但可能并非所有医院都可以在 24 小时内获得。 研究人员将在敏感性分析中评估其预测能力，因为重症监护超声检查越来越多地用于重症监护，并且在不久的将来可能会在所有患者中使用。 第二个变量是制动：在实践中，所有急诊入院的危重病人都是制动的，因此这个变量不会为模型提供任何信息。

数据收集方法：

SICS 注册表由两个队列组成：SICS-I 和 SICS-II。 所有数据均在 SICS-II 中前瞻性收集，但有些数据尚未在 SICS-I 中注册，包括抗血小板和抗凝药物、VTE 结果数据、活动性癌症、雌激素使用、大手术、多发性创伤、既往 VTE 和血栓形成性疾病。 这些变量将针对 SICS-I 队列中包含的患者进行回顾性登记（表 1* 和 2*）。

数据管理：

数据将使用 OpenClinica 中的电子病例报告表 (eCRF) 记录并传输以供分析。 从 OpenClinica 传输后，数据将在使用 STATA 14.0 或更新版本（StataCorp，College Station，TX）创建的数据库中进行管理。 所有数据都将按照国家和机构数据监管法律进行处理。

统计分析：

患者特征将根据分布呈现为均值（具有标准差；SD）或中位数（具有四分位数间距；IQR）。 分类数据将按比例显示。 将使用 P-P 图和直方图评估数据的正态性。 将使用散点图评估线性度。 连续变量之间的差异将在适当的情况下使用学生 t 检验或 Mann-Whitney-U 检验进行评估。 所有分析都将进行双侧测试，统计显着性定义为双侧 p 值 <0.05。 将使用 STATA 14.0 或更新版本（StataCorp，College Station，TX）进行统计分析。

研究人员将使用以下步骤构建模型：

1. 上文描述了候选预测因子选择标准。 定义显示在表 2* 中。
2. 缺失变量 (<25%) 将使用多重插补进行插补。 缺失变量 (>25%) 将被排除。 将不会对缺失的结果数据进行多重插补，并且将缺失 VTE 数据的患者排除在所有分析之外。
3. 研究人员将构建二元逻辑回归模型，使用院内静脉血栓栓塞症作为因果结果，候选预测因子作为自变量。 连续变量不会转换为分类变量。 将使用向后逐步消除模型进行回归分析。 目的是包括尽可能少的变量，以增加简单性和增强临床适用性。 因此，研究人员不会使用预先指定的显着性阈值来消除。 结果将以调整后的优势比 (OR) 和 95% 置信区间 (CI) 和回归系数（β 值）的形式呈现。
4. 使用先前在 Framingham 心脏研究中描述的方法，逻辑模型将转换为临床可用的风险评估模型。
5. 将使用几个模型性能评估测试。 整体预测性能将使用 Nagelkerke 的 R2 进行测试。 辨别力是区分患有和不患有 VTE 患者的能力，将使用索引 (C) 进行量化，并且与接受者操作特征曲线中曲线下的面积相同。 校准是预测频率和观察频率之间的一致性，将通过校准图、使用截距 (α) 和斜率 (β) 建模回归线以及使用 Hosmer 和 Lemeshow 拟合优度检验来测试。
6. 内部验证（或再现性）将使用引导程序执行。

下文（第 2 阶段）更详细地描述了外部验证。

样本量：

计算开发预测模型所需的总样本量很困难，因为这在很大程度上取决于有效样本量（即 VTE 事件的总数）。 根据经验，多变量逻辑回归模型中包含的每个筛选候选预测因子应至少有十个结果事件，以防止模型过度拟合。 假设研究样本中症状性 VTE 的基线风险为 5%，这意味着研究人员需要纳入 3.400 名患者以登记 170 起事件，以评估 17 个候选预测变量。

伦理：

UMCG 的当地机构审查委员会 (Medisch Ethische Toetsingscommissie (METc)) 先前已批准 SICS 主要研究 (M15.168207 和 M18.228393），以及子研究（METc M11.104639 和 M16.193856）。

第 2 阶段：外部验证

第二阶段，新构建的风险评估模型的外部验证，将在其他医院的重症患者的独立样本中进行。 为此，研究人员将根据来自荷兰国家重症监护评估 (NICE) 登记处的前瞻性收集数据创建一个多中心队列。

学习规划：

基于国家重症监护评估登记处前瞻性收集的数据的多中心队列研究（从现在起称为：NICE 队列）。

学习环境：

荷兰北部医院的两个重症监护病房 (ICU)。

研究参与者：

所有符合入选标准且无排除标准的急性入院危重症患者均纳入。 由于该队列的回顾性设计，资格标准与研究人员应用于推导队列的标准差异很小，因为这些数据来自前瞻性研究。 有关详细信息，请参阅下面的“资格”部分。

结果和候选预测因子：

外部验证队列中的结果定义与推导队列中的结果相同（表 1*）。 表 2 中提供了候选预测变量定义。

数据收集方法：

研究人员将要求荷兰国家重症监护评估 (NICE) 登记处提供数据。 NICE 注册中心的开发是为了提高质量、比较不同 ICU 之间的结果以及用于研究目的。 它的数据集包含 96 个项目，对应于每个参与其中一个 ICU 的患者。 数据收集可以手动或自动进行。 该注册表中的数据质量以前被评估为“良好”。 除了五个候选预测因素（活动性癌症、中心静脉通路、外源性雌激素、既往静脉血栓栓塞症、易栓症）之外的所有数据都常规收集在该登记处。 VTE 结果数据、预防性或治疗性抗凝治疗的使用以及其余五个候选预测变量将从参与医院的患者档案中回顾性收集（表 1* 和 2*）。 在每个参与的 ICU 中，纳入将从最近入院的患者开始，这些患者的完整结果数据（即有或没有 VTE 的“完整住院”）是可用的。 然后，研究人员将按顺序包括所有符合条件的患者，及时回溯，直到每个 ICU 的总样本达到 1.000 名患者。

数据管理：

数据将使用 OpenClinica 中的 eCRF 记录并传输以供分析。 从 OpenClinica 传输后，所有数据都将在使用 STATA 14.0 或更新版本（StataCorp，College Station，TX）创建的数据库中进行管理。 所有数据都将按照国家和机构数据监管法律进行处理。

统计分析：

将按照本协议“第一阶段”中描述的相同方法进行描述性统计。 对于外部验证，研究人员将测试整体模型的预测性能、校准和辨别力，并将其与推导样本进行比较。 整体预测性能将使用 Nagelkerke 的 R2 进行测试。 辨别力是区分患有和不患有 VTE 患者的能力，将使用索引 (C) 进行量化，并且与接受者操作特征曲线中曲线下的面积相同。 校准是预测频率和观察频率之间的一致性，将通过校准图、使用截距 (α) 和斜率 (β) 建模回归线以及使用 Hosmer 和 Lemeshow 拟合优度检验来测试。

研究人员将新开发的模型的性能与两个现有的 VTE 风险评估模型（IMPROVE VTE 和 Padua 预测评分）进行比较，这些模型最初是在急性病患者中开发的，使用与上述相同的整体预测性能、辨别和校准措施。

样本量：

为了评估外部验证样本中的模型性能，根据经验至少需要 100 个事件和 100 个非事件。 因此，研究人员预计需要 2.000 名患者的总样本量（假设基线 VTE 风险为 5%）或更多。 研究人员打算在每个参与的 ICU 中纳入 1.000 名患者。

伦理：

由于调查的观察性质，WMO 不适用，不需要正式的伦理审查。 参与医院的当地机构审查委员会 (Medisch Ethische Toetsingscommissie; METc) 将要求放弃对收集数据的知情同意。

第 3 阶段：实施和影响分析

第三个也是最后一个阶段包括模型的实施和影响分析。 调查人员尚未计划在这个非常早期的阶段进行影响分析。

*表 1 和表 2 可应要求提供，请咨询主要研究者。