수술 전 또는 수술 후 가속 방사선 요법 (POP-ART)

초기 유방암에서 치료의 초석은 수술입니다. 두 가지 가능성이 있습니다: 유방 절제술(ME, 종양을 포함한 전체 유방 제거) 또는 유방 보존 수술(BCS, 주변 건강한 조직의 일부와 함께 종양만 제거). 수술 후 대부분의 환자는 호르몬 요법, 화학 요법(CT), 표적 요법 또는 이들의 조합과 같은 일종의 보조 전신 요법을 받습니다. BCS 후 보조 방사선 요법(RT)은 국소 제어 및 전체 생존율을 향상시키는 것으로 나타났습니다. ME 후, 보조 RT의 이점은 결절 양성 환자에서만 관찰되었습니다. 최근 몇 년 동안 보조 또는 수술 후(postop) CT는 종양이 큰 환자에서 수술 전(preop) 또는 신 보조 CT로 점점 더 많이 대체되고 있습니다. 그러면 유방 절제술의 필요성이 크게 줄어들 수 있기 때문입니다. 여러 무작위 통제 시험에서 CT가 수술 전 또는 수술 후 제공되는지 여부에 따라 전체 생존에 차이가 없음이 입증되었습니다.

신 보조 설정에서 유방 RT의 사용은 훨씬 덜 일반적입니다. 수술이 불가능하거나 염증이 있는 유방암 환자에게 제안되었으며 유방암 환자에 대한 최근 후향적 연구에서는 수술 전 RT가 수술 후 RT에 비해 무질병 생존을 개선할 수 있음을 보여주었습니다. 선행 요법과 보조 방사선 및 화학 요법을 비교하는 또 다른 후향적 연구에서 선행 요법 치료의 가능한 이점이 2cm보다 큰 종양에 대해 제안되었습니다. 이러한 이점은 다른 암 부위에서도 관찰되었습니다. 직장 암종 환자에서 수술 전 RT가 수술 후 RT보다 더 효과적이라는 무작위 시험의 증거가 있습니다. 연조직 육종의 경우, 수술 후 RT보다 수술 전에서 더 나은 국소 통제율이 설명되었습니다. 방사선생물학적 관점에서 수술 전 RT 제공의 이점은 놀라운 일이 아닙니다. 수술 후 설정과 달리 혈관 구조는 여전히 온전하고 방사선 저항성이 적은 종양 클론이 존재하며 둘 다 방사선 감도를 증가시킬 수 있습니다. 그러나 수술 전 RT 치료에는 다른 이점이 있습니다. RT 계획에 사용되는 수술 후 영상에서 초기 종양의 국소화는 수술용 클립의 도움을 받더라도 어렵습니다. 이것은 특히 일반적으로 RT 전에 주어지는 화학 요법을 받는 환자의 경우이므로 수술과 방사선 요법 사이의 간격을 약 6개월로 늘립니다. 이 6개월 동안 부스트 방사선 조사를 위한 목표 체적을 기술할 때 방사선 종양 전문의를 안내하는 데 유용한 조직 왜곡과 장액종은 종종 사라졌습니다. postop 설정에서 더 큰 볼륨이 묘사되고 interobserver 가변성이 preop 설정보다 큽니다. 수술 전 유방 방사선 조사는 종양이 여전히 제자리에 있고 쉽게 찾을 수 있다는 장점이 있습니다. 더 높은 선량의 구역을 더 잘 표적화할 수 있습니다. 후자의 이유로 덜 심각한 부작용과 더 나은 전반적인 유방 미용이 기대됩니다. 유방 절제술의 필요성을 낮출 수 있는 종양의 크기를 줄일 가능성도 있습니다. 수술 전 유방 RT에는 분명히 몇 가지 장점이 있지만 일상적인 진료에 도입하는 것을 복잡하게 만드는 몇 가지 장애물이 있습니다. 그 중 하나는 수술 및/또는 화학 요법을 너무 오랫동안 연기하는 것에 대한 두려움입니다. 겐트 대학교에서 조사관은 매우 짧은 시간에 수술 전 RT 전달을 허용하는 5분할 RT 일정에 대한 경험이 있습니다. 대규모 무작위 시험에서 15개 또는 16개 분할에서 중간 정도의 저분할 계획이 종양 제어 및 독성에서 적어도 동등하지만 총 선량이 25개 분할에서 기존의 50Gy보다 낮음을 확인했습니다. 5분획으로의 추가 가속은 종양 제어와 관련하여 훨씬 더 큰 방사선 생물학적 이점을 가질 것으로 예상됩니다. UK FAST 무작위 시험에서 일주일에 한 번 5.7 Gy의 5회 일정을 2 Gy의 25회 일정으로 비교했습니다. 종양 제어 및 독성은 3년의 추적 조사 후에 유사했습니다. 겐트 대학병원(UZ Gent)에서는 65세 이상의 환자를 대상으로 12일(5주 대신)에 걸쳐 FAST 계획(5 x 5.7 Gy)을 사용하여 타당성 시험을 시작했습니다. 또한 추가가 필요한 환자는 5 x 6.5 Gy의 종양 침대에 동시에 통합된 추가를 받았습니다. 95명의 환자에 대한 최종 분석에서는 10% 미만의 등급 2-3 홍반이 나타났으며 피부 주름에 위치한 습윤 박리 사례가 한 건뿐이었습니다(10). 수술 전 주어진 12일 동안 5분할의 이 RT 일정으로 조사자들은 전체 치료 시간이 증가하지 않을 것이라는 가설을 세웁니다.

이 프로젝트의 3가지 주요 목표는 다음과 같습니다. 1 - 신보강 CT도 받는 환자의 5분할에서 수술 전 유방 RT의 타당성을 입증합니다. 2 - 관련 세포 사멸 기전 및 원위치 면역 미세 환경에 대한 수술 전 유방 RT의 효과를 확인하기 위해; 및 3 - 반응 및 독성을 예측하는 마커를 식별하기 위해.

고전적으로, 방사선 요법은 암세포의 직접적인 살상을 통해 그 효과를 중재하는 것으로 간주됩니다. 현재 방사선 요법은 조사된 영역 외부에서 종양 반응을 일으키는 전신 효과를 유발할 수 있는 것으로 알려져 있습니다. "전부" 효과라고 불리는 이 현상은 유방 및 여러 종류의 악성 종양에서 보고되었으며 요즘에는 면역 매개로 간주됩니다. 가설은 방사선 요법이 종양 관련 항원 및 손상 관련 분자 패턴(DAMP)의 방출을 통해 면역원성 세포 사멸(ICD)을 유도하여 항원 흡수 및 수지상 세포 성숙을 유도하여 세포독성 T- 림프절의 림프구(CTL). 이 CTL은 다시 종양으로 이동하여 종양 침윤 림프구(TIL)가 됩니다. 방사선은 임상 환경에서 이러한 TIL을 증가시킬 수 있으며, 더 중요한 것은 높은 수준의 (치료 후) TIL이 좋은 예후와 관련이 있다는 것입니다. 면역원성 세포 사멸은 분해된 세포 원형질막을 통한 DAMP 및 종양 항원의 방출을 의미합니다. 후자는 수년 동안 방사선 유도 세포 사멸의 주요 메커니즘으로 간주되었던 세포 사멸 대신 괴사 (조절 또는 이차)와 관련이 있습니다. 따라서 별개의 세포 사멸 양식은 다른(면역원성) 결과를 가질 수 있습니다. 이 프로젝트에서 연구자들은 치료 전, RT 후(수술 전 RT)뿐만 아니라 종양 절제술 조직 샘플. 연구자들은 세포 사멸 마커에 대한 IHC 염색 결과를 동일한 조직 샘플에서 종양 침윤 림프구(TIL)의 존재(또는 증가) 및 치료에 대한 반응과 연관시킬 것입니다. 방사선 요법 전후의 TIL 수는 국제 지침에 따라 평가됩니다.

엑소좀(50-150 nm)과 같은 세포외 소포(EV)는 공여체 세포에서 유래한 막관통 단백질(수용체 및 접착 분자 등)을 포함하고 공여자의 시토졸에서 유래한 수용성 친수성 성분을 둘러싸는 지질 이중층으로 구성됩니다. 신호 분자 및 핵산(miRNA와 같은 작은 RNA)과 같은 세포. 면역 세포(단핵구, 호중구 등), 종양 세포, 섬유아세포 및 지방세포(지방 세포)를 포함한 다양한 세포 유형이 EV를 방출할 수 있습니다. 전기자동차는 1) 분자 성분이 방출 세포와 상태의 지문이며 단백질, 지질 및 핵산으로 구성되어 있고, 2) 혈액을 포함하여 쉽게 접근할 수 있는 체액에서 방출되며, 그렇지 않으면 혈액의 총 분자 함량의 아주 작은 비율(0.01% 미만)만 구성할 고도로 선택된 바이오마커가 풍부합니다. 순환에서 Glypican-1 양성 EV의 분석은 초기 및 말기 췌장암 환자와 양성 췌장 질환 환자 및 건강한 피험자 및 환자를 절대 특이성과 민감도로 구별합니다. 기질에서 유방암 세포로의 EV 이동은 치료 저항 경로를 조절합니다. 순환 전기 자동차의 miRNA 수준은 남은 필수 종양 조직을 식별하고 치료 반응 및 재발 모니터링을 측정하는 데 적합합니다. 이러한 선구적인 연구는 EV의 정량화 및 특성화가 치료 반응을 예측하기 위해 구현될 수 있음을 시사합니다.

신보강 화학요법(CT)을 받는 20명의 비전이 여성 유방암 환자가 수술 전 또는 수술 후 RT 사이에 무작위 배정됩니다. 각 환자에 대해 종양 조직학, 조직학적 등급, ER/PR 상태, Her2/Neu 상태(증폭 여부) 및 Ki67 상태를 포함한 생검을 사용할 수 있습니다. 치료를 시작하기 전에 폐경 상태를 평가합니다. 월경이 규칙적인 환자는 폐경 전으로 간주됩니다. 50세 이상이고 1년 이상 무월경인 환자는 폐경 후로 간주됩니다. 다른 모든 환자 또는 자궁내 장치 또는 자궁적출술을 받은 환자의 경우 혈장 LH, FSH 및 에스트라디올 수치를 측정하고 기록합니다.

임상적으로 의심되는 겨드랑이 림프절이 있는 환자는 미세침 생검을 받게 됩니다. 미세침 생검으로 림프절 침범이 확인되면 신보강 치료 후 겨드랑이 청소를 받고 겨드랑이 RT(수술 전 또는 수술 후)를 실시합니다. 종양이 5cm 이하인 임상 결절 음성 환자의 경우 감시 림프절 생검은 RT 또는 CT 시작 전에 수행됩니다. > 5 cm의 종양이 있고 임상적으로 림프절 음성인 환자는 감시 림프절 생검이 이러한 큰 종양에서 신뢰할 수 없기 때문에 겨드랑이 제거 및 겨드랑이 RT를 받게 됩니다. 수술 후 RT를 받는 환자는 수술(CT 후 21-28일) 및 수술 후 28-35일에 보조 RT를 시작하는 선행 CT를 받게 됩니다. 수술 전 RT를 받는 환자는 먼저 RT를 받고 CT(RT 종료 후 5-8일 후)와 수술(CT 후 21-28일 후)을 받게 됩니다. 모든 환자는 치료를 시작하기 전에 종양을 찾을 수 있는 클립을 받게 됩니다.

수술 전 RT의 타당성은 전체 치료 시간을 기준으로 평가됩니다. 임상적 관점에서 수술 전 RT가 전체 치료 시간의 증가로 이어진다는 것은 보증되지 않습니다. 이는 국소 제어 및 생존을 손상시킬 수 있기 때문입니다. 그러나 수술 전 RT는 RT와 CT 사이의 간격이 상당히 단축되기 때문에 전체 치료 기간이 약 14일(SD 9일) 단축될 것으로 예상된다. 14일 미만의 차이는 임상적으로 관련이 있는 것으로 간주되지 않습니다. 20명의 환자(모든 치료 부문에서 10명의 환자)의 경우, 전체 치료 시간의 14일 차이는 > 90%의 검정력으로 감지할 수 있습니다(양측 t-검정, α = 0.05).