術前または術後の加速放射線療法 (POP-ART)

早期乳がんの治療の基本は手術です。 乳房切除術（ME、腫瘍を含む乳房全体を切除する）または乳房温存手術（BCS、周囲の健康な組織の一部とともに腫瘍のみを切除する）の2つの可能性があります。 手術後、ほとんどの患者は、ホルモン療法、化学療法 (CT)、標的療法、またはこれらの組み合わせなど、ある種の補助全身療法も受けます。 BCS の後、補助放射線療法 (RT) は、局所制御と全生存率を改善することが示されています。 ME の後、アジュバント RT の利点は、リンパ節陽性患者でのみ観察されました。 近年、乳房切除術の必要性が大幅に減少する可能性があるため、大きな腫瘍を有する患者では、アジュバントまたは術後 (postop) CT が術前 (preop) またはネオアジュバント CT にますます置き換えられています。 いくつかのランダム化比較試験では、CT を術前に施行しても術後に施行しても、全生存率に差がないことが示されました。

ネオアジュバント設定での乳房 RT の使用は、はるかに一般的ではありません。 手術不能または炎症性乳癌患者に対して提案されており、乳癌患者を対象とした最近のレトロスペクティブ研究では、術前 RT が術後 RT と比較して無病生存率を改善する可能性があることが示されました。 ネオアジュバントとアジュバントの放射線および化学療法を比較した別のレトロスペクティブ研究では、ネオアジュバント治療の利点の可能性は、2cmを超える腫瘍で示唆されました。 これらの利点は、他のがん部位でも観察されています。 ランダム化試験から、直腸癌患者では術前 RT が術後 RT よりも効果的であるという証拠があります。 軟部肉腫では、術後 RT よりも術前の方が良好な局所制御率が報告されている。 放射線生物学の観点からすると、術前 RT の利点は驚くべきことではありません。 術後の設定とは対照的に、血管系はまだ無傷であり、放射線耐性の低い腫瘍クローンが存在し、両方とも放射線感受性が増加している可能性があります。 しかし、術前 RT 治療には他にも利点があります。 RT 計画に使用される術後イメージングでは、外科用クリップを使用しても、最初の腫瘍の局在化は困難です。 これは特に化学療法を受けている患者に当てはまり、化学療法は一般的に RT の前に行われるため、手術と放射線療法の間隔が約 6 か月に延長されます。 この 6 か月の間に、放射線腫瘍医がブースト照射の目標体積を決定する際に役立つ組織の歪みと漿液腫が消失することがよくあります。 術後の設定では、より大きなボリュームが描写され、観察者間の変動性は術前の設定よりも大きくなります。 術前乳房照射には、腫瘍がまだその場所にあり、見つけやすいという利点があります。 より高い線量のゾーンは、よりターゲットを絞ることができます。 後者の理由により、急性の副作用が少なくなり、全体的な乳房の美容効果が向上することが期待されます。 また、乳房切除術の必要性が低くなる可能性がある腫瘍の小型化の可能性もあります。 術前乳房 RT にはいくつかの利点があることは明らかですが、日々の実践への導入を複雑にするいくつかの障害があります。 そのうちの 1 つは、手術や化学療法を遅らせることへの恐怖です。 ゲント大学では、研究者は 5 分割 RT スケジュールの経験があり、非常に短い期間で術前 RT を提供できます。 大規模な無作為化試験では、15 または 16 分割の中程度の低分割スキームが腫瘍制御および毒性において少なくとも同等であることが確認されていますが、総線量は 25 分割の従来の 50 Gy よりも低くなります。 5分割へのさらなる加速は、腫瘍制御に関してさらに大きな放射線生物学的利点をもたらすと予想されます。 英国の FAST 無作為化試験では、5.7 Gy を週 1 回 5 回照射するスケジュールと、2 Gy を 25 回照射する正常分割スケジュールとを比較しました。 腫瘍制御と毒性は、3 年間の追跡後も同等でした。 ゲント大学病院 (UZ Gent) では、65 歳以上の患者を対象に (5 週間ではなく) 12 日間にわたって FAST スキーム (5 x 5.7 Gy) を使用した実現可能性試験が開始されました。 さらに、ブーストを必要とする患者は、5 x 6.5 Gy の腫瘍床への統合ブーストを同時に受けました。 95 人の患者の最終分析では、グレード 2 ～ 3 の紅斑が 10% 未満で、皮膚の襞に位置する湿性落屑が 1 例のみであることが示されています(10)。 術前に与えられた 12 日間で 5 回の分割というこの RT スケジュールでは、研究者は、全体的な治療時間は増加しないという仮説を立てています。

このプロジェクトの 3 つの主な目的は次のとおりです。 2 - 関連する細胞死メカニズムと、その場での免疫微小環境に対する術前乳房 RT の影響を特定すること。 3 - 反応と毒性を予測するマーカーを特定する。

古典的に、放射線療法は、がん細胞を直接殺すことによってその効果を媒介すると考えられています。 現在、放射線療法が全身作用を誘発し、照射領域外で腫瘍反応を引き起こすことが知られています。 「アブスコパル」効果と呼ばれるこの現象は、乳房や数種類の悪性腫瘍で報告されており、現在では免疫介在性と考えられています。 仮説は、放射線療法が腫瘍関連抗原の放出と損傷関連分子パターン（DAMP）を介して免疫原性細胞死（ICD）を誘発し、それが抗原の取り込みと樹状細胞の成熟につながり、細胞傷害性T-のプライミングとクローン拡大をもたらすというものです。リンパ節のリンパ球 (CTL)。 その後、これらの CTL は腫瘍に戻り、腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) になります。 放射線は臨床環境でこれらの TIL を増加させる可能性があり、さらに重要なことに、高レベルの (治療後の) TIL は良好な予後と関連しています。 免疫原性細胞死は、崩壊した細胞原形質膜を介した DAMP および腫瘍抗原の放出に関係しています。 後者は、何年もの間、放射線誘発細胞死の主要なメカニズムであると考えられていたアポトーシスではなく、ネクローシス (調節または二次) と相関しています。 したがって、異なる細胞死モダリティは、異なる（免疫原性）結果をもたらす可能性があります。 このプロジェクトでは、研究者は、治療前、RT 後の細胞死マーカーの免疫組織化学 (IHC) による測定を通じて、高用量術前 RT によって引き起こされる細胞死のモードを決定したいと考えています (術前の場合のみ) RT) および腫瘍切除組織サンプル。 研究者は、細胞死マーカーの IHC 染色の結果を、同じ組織サンプル中の腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) の存在 (または増加) および治療への反応と相関させます。 放射線療法前後のTILの数は、国際ガイドラインに従って評価されます。

エキソソーム (50 ～ 150 nm) などの細胞外小胞 (EV) は、ドナー細胞に由来する膜貫通タンパク質 (受容体や接着分子など) を含む脂質二重層で構成され、ドナーのサイトゾルに由来する可溶性の親水性成分を囲んでいます。シグナル伝達分子などの細胞、および核酸（miRNAなどの小さなRNA）。 免疫細胞 (単球、好中球など)、腫瘍細胞、線維芽細胞、脂肪細胞 (脂肪細胞) など、さまざまな種類の細胞が EV を放出できます。 EV は、新しいバイオマーカーとして有望です。その理由は、1) EV の分子量は放出細胞とその状態のフィンガープリントであり、タンパク質、脂質、核酸で構成されている、2) 血液などの容易にアクセスできる体液に放出される、3) EV は血液の総分子含有量の非常に小さな割合 (0.01% 未満) しか構成しない高度に選択されたバイオマーカーが濃縮されています。 循環中の Glypican-1 陽性 EV の分析は、絶対的な特異性と感度により、健康な被験者と良性膵臓疾患の患者を早期および後期膵臓癌患者と区別します。 間質細胞から乳癌細胞への EV 転送は、治療抵抗性経路を調節します。 循環 EV の miRNA レベルは、残存する重要な腫瘍組織を識別し、治療反応の測定と再発モニタリングに適しています。 これらの先駆的な研究は、EV の定量化と特徴付けを実装して治療反応を予測できることを示唆しています。

ネオアジュバント化学療法（CT）を受けている20人の非転移女性乳癌患者は、手術前または手術後のRTの間で無作為化されます。 各患者について、腫瘍組織学、組織学的グレード、ER/PR ステータス、Her2/Neu ステータス (増幅の有無)、および Ki67 ステータスを含む生検が利用可能になります。 閉経状態は、治療開始前に評価されます。 定期的な月経の患者は、閉経前と見なされます。 50 歳以上で 1 年以上の無月経の患者は、閉経後と見なされます。 他のすべての患者、または子宮内器具または子宮摘出術を受けた患者では、LH、FSH、およびエストラジオールの血漿レベルが測定され、記録されます。

臨床的に疑わしい腋窩リンパ節を有する患者は、細針生検を受ける。 リンパ節転移が細針生検によって確認された場合、ネオアジュバント治療後に腋窩クリアランスを受け、腋窩 RT が実施されます (術前または術後のいずれか)。 腫瘍が 5 cm 以下の臨床的にリンパ節転移陰性の患者では、RT または CT の開始前にセンチネルリンパ節生検が実施されます。 腫瘍が 5 cm を超え、臨床的にリンパ節陰性である患者は、これらの大きな腫瘍ではセンチネルリンパ節生検が信頼できないため、腋窩クリアランスと腋窩 RT を受けます。 術後 RT を受ける患者は、術前補助 CT に続いて手術 (CT 後 21 ～ 28 日) を受け、手術後 28 ～ 35 日から補助 RT を受けます。 術前 RT を受ける患者は、最初に RT を受け、続いて CT (RT 終了後 5 ～ 8 日) および手術 (CT 後 21 ～ 28 日) を受けます。 すべての患者は、治療の開始前に腫瘍の位置を特定するためのクリップを受け取ります。

術前 RT の実現可能性は、全体の治療時間に基づいて評価されます。 臨床的観点からは、術前 RT が全体的な治療時間の増加につながることは保証されません。これは、局所制御と生存を危うくする可能性があるためです。 ただし、RT と CT の間の間隔が大幅に短縮されるため、術前 RT は全体の治療期間を約 14 日間 (SD 9 日間) に短縮することが期待されます。 14 日未満の差は、臨床的に関連性があるとは見なされません。 20 人の患者 (すべての治療群で 10 人の患者) の場合、全治療時間の 14 日間の差を 90% を超える検出力で検出できます (両側 t 検定、α = 0.05)。