Пред- или послеоперационная ускоренная лучевая терапия (POP-ART)

На ранних стадиях рака молочной железы краеугольным камнем лечения является хирургическое вмешательство. Есть 2 возможности: либо мастэктомия (МЭ, удаляется вся грудь, включая опухоль), либо органосохраняющая операция (БКС, удаляется только опухоль вместе с частью окружающей здоровой ткани). После операции большинство пациентов также получают какую-либо адъювантную системную терапию, такую ​​как гормональная терапия, химиотерапия (ХТ), таргетная терапия или их комбинация. После БКС адъювантная лучевая терапия (ЛТ) показала улучшение локально-регионарного контроля и общей выживаемости. После МЭ польза от адъювантной ЛТ наблюдалась только у пациентов с поражением лимфоузлов. В последние годы адъювантная или послеоперационная (postop) КТ все чаще заменяется предоперационной (preop) или неоадъювантной КТ у пациентов с большими опухолями, поскольку в этом случае потребность в мастэктомии может быть значительно снижена. Несколько рандомизированных контролируемых исследований показали, что нет никакой разницы в общей выживаемости независимо от того, проводится ли КТ до или после операции.

Использование лучевой терапии молочной железы в неоадъювантной терапии встречается гораздо реже. Это было предложено для пациентов с неоперабельным или воспалительным раком молочной железы, и недавнее ретроспективное исследование пациентов с раком молочной железы показало, что предоперационная ЛТ может улучшить выживаемость без признаков заболевания по сравнению с послеоперационной ЛТ. В другом ретроспективном исследовании, сравнивавшем неоадъювантную и адъювантную лучевую и химиотерапию, была предложена возможная польза неоадъювантной терапии при опухолях размером более 2 см. Эти преимущества также наблюдались в других локализациях рака. Имеются данные рандомизированных исследований, что предоперационная ЛТ более эффективна, чем послеоперационная, у пациентов с ректальным раком. Для саркомы мягких тканей лучшие показатели местного контроля были описаны при предоперационной, чем послеоперационной лучевой терапии. С радиобиологической точки зрения преимущества ЛТ перед операцией не удивительны. В отличие от состояния после операции, сосудистая сеть все еще не повреждена, и присутствуют менее радиорезистентные клоны опухоли, что, возможно, увеличивает радиочувствительность. Но есть и другие преимущества предоперационной лучевой терапии. На послеоперационной визуализации, используемой для планирования ЛТ, локализация исходной опухоли затруднена даже с помощью хирургических клипс. Это особенно касается пациентов, получающих химиотерапию, которую обычно назначают перед лучевой терапией, что увеличивает интервал между операцией и лучевой терапией примерно до 6 месяцев. За этот 6-месячный период деформация тканей и серома, которые полезны для онколога-радиолога при определении целевого объема для импульсного облучения, часто исчезали. В послеоперационном периоде очерчиваются большие объемы, а вариабельность между наблюдателями выше, чем в предоперационном периоде. Преимущество предоперационного облучения груди заключается в том, что опухоль остается на месте и ее легко обнаружить. Зоны более высоких доз могут быть лучше нацелены. По последней причине ожидается менее острые побочные эффекты и лучшая общая косметика груди. Существует также возможность уменьшения размера опухоли, что может привести к снижению потребности в мастэктомии. Хотя предоперационная лучевая терапия груди явно имеет некоторые преимущества, существуют некоторые препятствия, которые усложняют ее внедрение в повседневную практику. Одним из них является страх слишком долго откладывать операцию и/или химиотерапию. Исследователи из Гентского университета имеют опыт работы с 5-фракционной схемой лучевой терапии, позволяющей провести предоперационную лучевую терапию в очень короткие сроки. Крупные рандомизированные исследования подтверждают, что схемы умеренного гипофракционирования в 15 или 16 фракций, по крайней мере, эквивалентны в отношении контроля опухоли и токсичности, хотя общая доза ниже, чем традиционные 50 Гр в 25 фракциях. Ожидается, что дальнейшее ускорение до 5 фракций будет иметь еще большее радиобиологическое преимущество в отношении контроля над опухолью. В рандомизированном исследовании UK FAST схема 5 раз по 5,7 Гр один раз в неделю сравнивалась со схемой нормфракционирования 25 раз по 2 Гр. Контроль опухоли и токсичность были сопоставимы через 3 года наблюдения. В Университетской больнице Гента (UZ Gent) было начато технико-экономическое обоснование использования схемы FAST (5 x 5,7 Гр) в течение 12 дней (вместо 5 недель) у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Кроме того, пациенты, нуждающиеся в бустерной терапии, получали одновременно комплексную бустерную дозу 5 x 6,5 Гр на ложе опухоли. Окончательный анализ у 95 пациентов показал <10% эритемы 2-3 степени, и только один случай влажного шелушения, расположенного в кожной складке (10). Исследователи предполагают, что при таком графике лучевой терапии, состоящем из 5 фракций за 12 дней до операции, общее время лечения не увеличится.

3 основные цели этого проекта: 1 - доказать возможность предоперационной ЛТ молочной железы в 5 фракциях у пациенток, также получающих неоадъювантную КТ; 2 - выявить задействованные механизмы гибели клеток и влияние предоперационной ЛТ молочной железы на иммунное микроокружение in situ; и 3 - для определения маркеров, предсказывающих реакцию и токсичность.

Классически считается, что лучевая терапия опосредует свои эффекты посредством прямого уничтожения раковых клеток. В настоящее время известно, что лучевая терапия может вызывать системные эффекты, приводящие к опухолевым реакциям за пределами облученных областей. Об этом явлении, называемом «абскопальным» эффектом, сообщалось при раке молочной железы и нескольких видах злокачественных новообразований, и в настоящее время считается, что оно является иммуноопосредованным. Гипотеза состоит в том, что лучевая терапия вызывает иммуногенную гибель клеток (ICD) за счет высвобождения ассоциированных с опухолью антигенов и связанных с повреждением молекулярных паттернов (DAMP), что приводит к поглощению антигена и созреванию дендритных клеток, что приводит к праймированию и клональной экспансии цитотоксических T- лимфоциты (ЦТЛ) в лимфатических узлах. Затем эти ЦТЛ возвращаются к опухоли, становясь инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (ОИЛ). Радиация может увеличить эти TIL в клинических условиях, и, что более важно, высокий уровень TIL (после терапии) связан с хорошим прогнозом. Иммуногенная гибель клеток подразумевает высвобождение DAMP и опухолевых антигенов через разрушенную клеточную плазматическую мембрану. Последнее коррелирует с некрозом (регулируемым или вторичным) вместо апоптоза, который в течение многих лет считался основным механизмом радиационно-индуцированной гибели клеток. Таким образом, разные модальности гибели клеток могут иметь различный (иммуногенный) исход. В этом проекте исследователи хотели бы определить способ гибели клеток, вызванный предоперационной лучевой терапией с высокими дозами, путем измерения с помощью иммуногистохимии (ИГХ) маркеров гибели клеток до лечения, после лучевой терапии (только в случае предоперационной лучевой терапии). RT), а также образцы ткани опухолеэктомии. Исследователи сопоставят результаты окрашивания IHC маркеров гибели клеток с наличием (или увеличением) инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL) в тех же образцах тканей и ответом на лечение. Количество TIL до и после лучевой терапии будет оцениваться в соответствии с международными рекомендациями.

Внеклеточные везикулы (ВВ), такие как экзосомы (50–150 нм), состоят из двойного липидного слоя, который содержит трансмембранные белки (такие как рецепторы и молекулы адгезии), полученные из донорской клетки, и заключает в себе растворимые гидрофильные компоненты, полученные из цитозоля донора. клетки, такие как сигнальные молекулы и нуклеиновые кислоты (малые РНК, такие как микроРНК). Различные типы клеток могут выделять ВВ, включая иммунные клетки (моноциты, нейтрофилы и т. д.), опухолевые клетки, фибробласты и адипоциты (жировые клетки). ЭВ являются многообещающими новыми биомаркерами, потому что: 1) их молекулярное содержание является отпечатком высвобождающих клеток и их статуса и состоит из белков, липидов и нуклеиновых кислот, 2) они высвобождаются в легкодоступных жидкостях организма, включая кровь, и 3) они обогащен тщательно отобранными биомаркерами, которые в противном случае составляли бы лишь очень небольшую долю (менее 0,01%) от общего молекулярного содержания крови. Анализ Glypican-1 положительных ВВ в циркуляции отличает с абсолютной специфичностью и чувствительностью здоровых людей и пациентов с доброкачественными заболеваниями поджелудочной железы от пациентов с ранними и поздними стадиями рака поджелудочной железы. Перенос EV из стромальных клеток в клетки рака молочной железы регулирует пути резистентности к терапии. Уровни миРНК в циркулирующих EV идентифицируют остатки живой опухолевой ткани и подходят для измерения ответа на терапию и мониторинга рецидивов. Эти новаторские исследования предполагают, что количественная оценка и характеристика EV могут быть реализованы для прогнозирования ответа на терапию.

20 женщин с раком молочной железы без метастазов, получающих неоадъювантную химиотерапию (ХТ), будут рандомизированы между предоперационной и послеоперационной лучевой терапией. Для каждого пациента будет доступна биопсия с гистологией опухоли, гистологической степенью, статусом ER / PR, статусом Her2 / Neu (амплификация или нет) и статусом Ki67. Менопаузальный статус будет оцениваться до начала лечения. Пациентки с регулярными менструациями считаются пременопаузальными. Пациентки старше 50 лет с аменореей > 1 года считаются находящимися в постменопаузе. У всех других пациентов или пациентов с внутриматочной спиралью или гистерэктомией будут измеряться и документироваться уровни в плазме ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

Пациентам с клинически подозрительными подмышечными лимфатическими узлами будет проведена тонкоигольная биопсия. Если поражение лимфатических узлов подтверждается тонкоигольной биопсией, после неоадъювантного лечения им будет проведена подмышечная санация и будет проведена подмышечная лучевая терапия (либо дооперационная, либо послеоперационная). У пациентов с клинически отрицательным лимфоузлом и опухолью ≤ 5 см перед началом ЛТ или КТ будет выполнена биопсия сторожевого лимфоузла. Пациентам с опухолью > 5 см и клинически отрицательным поражением лимфатических узлов будет проведена подмышечная очистка и подмышечная ЛТ, поскольку биопсия сторожевого лимфатического узла ненадежна при таких больших опухолях. Пациенты, получающие послеоперационную ЛТ, получат неоадъювантную ХТ с последующей операцией (21-28 дней после ХТ) и адъювантную ЛТ, начинающуюся через 28-35 дней после операции. Пациенты, получающие предоперационную лучевую терапию, сначала получат лучевую терапию, затем КТ (5–8 дней после окончания лучевой терапии) и операцию (21–28 дней после КТ). Все пациенты получат зажим для определения местоположения опухоли до начала любого лечения.

Осуществимость предоперационной ЛТ будет оцениваться на основе общего времени лечения. С клинической точки зрения не гарантируется, что предоперационная ЛТ приведет к увеличению общего времени лечения, поскольку это может поставить под угрозу локорегиональный контроль и выживаемость. Однако ожидается, что предоперационная ЛТ сократит общее время лечения примерно на 14 дней (стандартное отклонение 9 дней), поскольку интервал между ЛТ и КТ значительно укорачивается. Разница менее 14 дней не считается клинически значимой. У 20 пациентов (по 10 пациентов в каждой группе лечения) разница в общей продолжительности лечения составляет 14 дней с мощностью > 90% (двусторонний t-критерий, α = 0,05).