Pre- eller postoperativ akselerert strålebehandling (POP-ART)

I tidlig stadium av brystkreft er hjørnesteinen i behandlingen kirurgi. Det er 2 muligheter: enten mastektomi (ME, hele brystet, inkludert svulsten, fjernes) eller brystbevarende kirurgi (BCS, kun svulsten fjernes, sammen med en del av det friske vevet rundt). Etter operasjonen får de fleste pasienter også en form for adjuvant systemisk terapi som hormonbehandling, kjemoterapi (CT), målrettet terapi eller en kombinasjon av disse. Etter BCS har adjuvant strålebehandling (RT) vist seg å forbedre lokoregional kontroll og total overlevelse. Etter ME ble en fordel med adjuvant RT observert kun hos nodepositive pasienter. De siste årene er adjuvant eller postoperativ (postop) CT mer og mer erstattet av preoperativ (preop) eller neo-adjuvant CT hos pasienter med store svulster siden behovet for mastektomi da kan bli betydelig redusert. Flere randomiserte kontrollerte studier viste at det ikke er noen forskjell i total overlevelse om CT gis pre- eller postoperativt.

Bruk av bryst-RT i neo-adjuvant setting er langt mindre vanlig. Det har blitt foreslått for pasienter med inoperabel eller inflammatorisk brystkreft, og en nylig retrospektiv studie av brystkreftpasienter viste at preop RT kan forbedre sykdomsfri overlevelse sammenlignet med postop RT. I en annen retrospektiv studie som sammenlignet neoadjuvant versus adjuvant radio- og kjemoterapi ble en mulig fordel med neoadjuvant behandling foreslått for svulster større enn 2 cm. Disse fordelene har også blitt observert på andre kreftsteder. Det er bevis fra randomiserte studier på at preop RT er mer effektivt enn postop RT hos pasienter med rektal karsinom. For bløtvevssarkom er bedre lokale kontrollrater beskrevet med preop enn med postop RT. Fra et radiobiologisk synspunkt er ikke fordelene ved å gi RT preoperativt overraskende. I motsetning til postop-innstillingen er vaskulaturen fortsatt intakt og mindre radioresistente tumorkloner er tilstede, begge kan muligens øke strålefølsomheten. Men det er andre fordeler med preop RT-behandling. På postop-avbildningen som brukes til RT-planlegging, er lokaliseringen av den første svulsten utfordrende, selv ved hjelp av kirurgiske klips. Dette er spesielt tilfelle hos pasienter som får kjemoterapi som vanligvis gis før RT, og dermed øker intervallet mellom operasjon og strålebehandling til ca. 6 måneder. I denne 6-månedersperioden har vevsforvrengning og seroma, som er nyttige for å veilede stråleonkologen ved avgrensning av målvolumet for boost-bestråling, ofte forsvunnet. I postop-innstillingen er større volumer avgrenset og interobservatørvariabiliteten er større enn i preop-innstillingen. Preop brystbestråling har den fordelen at svulsten fortsatt er på plass og lett å lokalisere. Soner med høyere doser kan målrettes bedre. Av sistnevnte grunn forventes mindre akutte bivirkninger og en bedre generell brystkosmese. Det er også en mulighet for å redusere svulsten, noe som kan føre til et lavere behov for mastektomi. Mens preop bryst RT helt klart har noen fordeler, er det noen hindringer som kompliserer introduksjonen i daglig praksis. En av disse er frykten for å utsette operasjon og/eller kjemoterapi for lenge. Ved Universitetet i Gent har etterforskere erfaring med en 5-fraksjons RT-plan som tillater preop RT-levering på svært kort tid. Store randomiserte studier bekrefter at moderate hypofraksjoneringsskjemaer i 15 eller 16 fraksjoner er minst likeverdige i tumorkontroll og toksisitet, selv om totaldosen er lavere enn den tradisjonelle 50 Gy i 25 fraksjoner. Ytterligere akselerasjon til 5 fraksjoner forventes å ha en enda større radiobiologisk fordel med hensyn til tumorkontroll. I UK FAST randomiserte studie ble en tidsplan på 5 ganger 5,7 Gy, en gang i uken, sammenlignet med en normofraksjoneringsplan på 25 ganger 2 Gy. Tumorkontroll og toksisitet var sammenlignbare etter 3 års oppfølging. Ved Ghent Universitetssykehus (UZ Gent) ble det startet en mulighetsstudie med FAST-ordningen (5 x 5,7 Gy) over 12 dager (i stedet for 5 uker) hos pasienter på 65 år eller eldre. I tillegg fikk pasienter som trengte en boost en samtidig integrert boost til tumorsengen på 5 x 6,5 Gy. Den endelige analysen på 95 pasienter viser <10 % grad 2-3 erytem, ​​med bare ett tilfelle av fuktig desquamation, lokalisert ved en hudfold(10). Med dette RT-skjemaet på 5 fraksjoner på 12 dager gitt preoperativt, antar etterforskerne at den totale behandlingstiden ikke vil økes.

De 3 hovedmålene med dette prosjektet er: 1 - å bevise gjennomførbarheten av preop bryst RT i 5 fraksjoner hos pasienter som også mottar neoadjuvant CT; 2 - å identifisere de involverte celledødsmekanismene og effekten av preop bryst RT på in-situ immunmikromiljøet; og 3 - å identifisere markørene som forutsier respons og toksisitet.

Klassisk anses strålebehandling for å mediere effektene via direkte dreping av kreftceller. Det er nå kjent at strålebehandling kan indusere systemiske effekter som resulterer i tumorresponser utenfor de bestrålte områdene. Dette fenomenet kalt "abskopal"-effekten er rapportert i bryst og flere typer maligniteter og anses i dag for å være immunmediert. Hypotesen er at strålebehandling induserer immunogen celledød (ICD) gjennom frigjøring av tumorassosierte antigener og skadeassosierte molekylære mønstre (DAMPs), noe som fører til antigenopptak og modning av dendrittiske celler, noe som resulterer i priming og klonal utvidelse av cytotoksisk T- lymfocytter (CTL) i lymfeknutene. Disse CTL-ene reiser deretter tilbake til svulsten og blir til tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL). Stråling kan øke disse TIL-ene i en klinisk setting, og enda viktigere, et høyt nivå av (post-terapi) TIL-er er assosiert med en god prognose. Immunogen celledød impliserer frigjøring av DAMPs og tumorantigener gjennom en oppløst celleplasmamembran. Sistnevnte korrelerer med nekrose (regulert eller sekundær) i stedet for apoptose, som ble ansett for å være den viktigste mekanismen for strålingsindusert celledød i årevis. Distinkte celledødsmodaliteter kan dermed ha et annet (immunogent) utfall. I dette prosjektet ønsker etterforskerne å bestemme modusen for celledød fremkalt av høydose preoperativ RT gjennom måling ved immunhistokjemi (IHC) av celledødsmarkører på førbehandling, post-RT (bare i tilfelle preoperativ RT) samt tumorektomi vevsprøver. Etterforskerne vil korrelere resultatene av IHC-fargingen for celledødsmarkører med tilstedeværelsen (eller økningen) av tumorinfiltrerende lymfocytter (TILs) i de samme vevsprøvene og respons på behandling. Antall TIL før og etter strålebehandling vil bli vurdert etter internasjonale retningslinjer.

Ekstracellulære vesikler (EV), som eksosomer (50-150 nm) er sammensatt av et lipid-dobbeltlag som inneholder transmembranproteiner (som reseptorer og adhesjonsmolekyler) avledet fra donorcellen og omslutter løselige hydrofile komponenter avledet fra donorens cytosol. celle som signalmolekyler og nukleinsyrer (små RNA som miRNA). Ulike celletyper kan frigjøre EV-er, inkludert immunceller (monocytter, nøytrofiler, etc.), tumorceller, fibroblaster og adipocytter (fettceller). EV-er lover nye biomarkører fordi: 1) deres molekylære innhold er et fingeravtrykk av de frigjørende cellene og deres status og består av proteiner, lipider og nukleinsyrer, 2) de frigjøres i lett tilgjengelige kroppsvæsker inkludert blod og 3) de er beriket for høyt utvalgte biomarkører som ellers bare ville utgjøre en svært liten andel (mindre enn 0,01%) av det totale molekylære innholdet i blod. Analyse av Glypican-1 positive EV-er i sirkulasjon skiller med absolutt spesifisitet og sensitivitet friske forsøkspersoner og pasienter med en godartet bukspyttkjertelsykdom fra pasienter med tidlig og sent stadium av bukspyttkjertelkreft. EV-overføring fra stromale til brystkreftceller regulerer terapiresistensveier. miRNA-nivåer i sirkulerende elbiler identifiserer gjenværende vitalt tumorvev og er egnet til å måle terapirespons og tilbakefallsovervåking. Disse banebrytende studiene antyder at kvantifisering og karakterisering av elbiler kan implementeres for å forutsi terapirespons.

20 ikke-metastaserte kvinnelige brystkreftpasienter som får neoadjuvant kjemoterapi (CT) vil bli randomisert mellom preop eller postop RT. For hver pasient vil en biopsi med tumorhistologi, histologisk karakter, ER/PR-status, Her2/Neu-status (amplifikasjon eller ikke) og Ki67-status være tilgjengelig. Menopausal status vil bli vurdert før behandlingsstart. Pasienter med regelmessig menstruasjon vil bli ansett som premenopausale. Pasienter > 50 år med > 1 års amenoré vil bli vurdert som postmenopausale. Hos alle andre pasienter eller pasienter med intrauterin enhet eller hysterektomi vil plasmanivåer av LH, FSH og østradiol bli målt og dokumentert.

Pasienter med klinisk mistenkelige aksillære lymfeknuter vil få en finnålsbiopsi. Dersom lymfeknuteinvolvering bekreftes ved finnålsbiopsi, vil de få en aksillær clearance etter neoadjuvant behandling og aksillær RT vil bli utført (enten preop eller postop). Hos klinisk node-negative pasienter med en svulst på ≤ 5 cm vil det bli utført en vaktpostknutebiopsi før oppstart av RT eller CT. Pasienter med en tumor på > 5 cm, klinisk node negativ, vil få aksillær clearance og aksillær RT siden en vaktpostknutebiopsi er upålitelig i disse store svulstene. Pasienter som får postop RT vil få neoadjuvant CT etterfulgt av kirurgi (21-28 dager etter CT) og adjuvant RT som starter 28-35 dager etter operasjonen. Pasienter som får preop RT vil få RT først, etterfulgt av CT (5-8 dager etter avsluttet RT) og kirurgi (21-28 dager etter CT). Alle pasienter vil motta et klipp for å lokalisere svulsten før oppstart av eventuell behandling.

Gjennomførbarheten av preop RT vil bli evaluert basert på samlet behandlingstid. Fra et klinisk synspunkt er det ikke garantert at preop RT fører til en økning i den totale behandlingstiden, siden dette kan kompromittere lokoregional kontroll og overlevelse. Det forventes imidlertid at preop RT vil forkorte den totale behandlingstiden med ca. 14 dager (SD 9 dager) siden intervallet mellom RT og CT forkortes betraktelig. En forskjell på mindre enn 14 dager anses ikke som klinisk relevant. Med 20 pasienter (10 pasienter i hver behandlingsarm), kan en 14 dagers forskjell i samlet behandlingstid påvises med en styrke på > 90 % (2-sidig t-test, α = 0,05).