Radioterapia acelerada pre o posoperatoria (POP-ART)

En el cáncer de mama en estadio temprano, la piedra angular del tratamiento es la cirugía. Hay 2 posibilidades: o mastectomía (ME, se extirpa toda la mama, incluido el tumor) o cirugía conservadora de la mama (BCS, solo se extirpa el tumor y una parte del tejido sano circundante). Después de la cirugía, la mayoría de los pacientes también reciben algún tipo de terapia sistémica adyuvante, como terapia hormonal, quimioterapia (QT), terapia dirigida o una combinación de estas. Después de BCS, la radioterapia (RT) adyuvante ha demostrado mejorar el control locorregional y las tasas de supervivencia general. Después de la EM, se observó un beneficio de la RT adyuvante solo en pacientes con ganglios positivos. En los últimos años, la TC adyuvante o posoperatoria (postop) se reemplaza cada vez más por TC preoperatoria (preop) o neoadyuvante en pacientes con tumores grandes, ya que la necesidad de mastectomía puede disminuir significativamente. Varios ensayos controlados aleatorios demostraron que no hay diferencia en la supervivencia general si la TC se administra antes o después de la operación.

El uso de RT de mama en el entorno neoadyuvante es mucho menos común. Se ha propuesto para pacientes con cáncer de mama inoperable o inflamatorio y un estudio retrospectivo reciente en pacientes con cáncer de mama mostró que la RT preoperatoria podría mejorar la supervivencia libre de enfermedad en comparación con la RT posoperatoria. En otro estudio retrospectivo que comparaba radioterapia y quimioterapia neoadyuvante versus adyuvante, se sugirió un posible beneficio del tratamiento neoadyuvante para tumores mayores de 2 cm. Estos beneficios también se han observado en otros sitios de cáncer. Hay pruebas de ensayos aleatorizados de que la RT preoperatoria es más eficaz que la RT posoperatoria en pacientes con carcinoma rectal. Para el sarcoma de tejidos blandos, se han descrito mejores tasas de control local con la RT preoperatoria que con la postoperatoria. Desde un punto de vista radiobiológico, los beneficios de administrar RT preoperatoriamente no son sorprendentes. En contraste con el entorno posoperatorio, la vasculatura aún está intacta y hay clones tumorales menos radiorresistentes, ambos posiblemente aumentando la radiosensibilidad. Pero hay otras ventajas del tratamiento con RT preoperatoria. En las imágenes posoperatorias utilizadas para la planificación de la RT, la localización del tumor inicial es un desafío, incluso con la ayuda de clips quirúrgicos. Este es especialmente el caso de los pacientes que reciben quimioterapia, que generalmente se administra antes de la RT, lo que aumenta el intervalo entre la cirugía y la radioterapia a aproximadamente 6 meses. En este período de 6 meses, la distorsión del tejido y el seroma, que son útiles para guiar al oncólogo radioterápico cuando delinea el volumen objetivo para la irradiación de refuerzo, a menudo han desaparecido. En el entorno posoperatorio, se delinean volúmenes más grandes y la variabilidad entre observadores es mayor que en el entorno preoperatorio. La irradiación mamaria preoperatoria tiene la ventaja de que el tumor aún está en su lugar y es fácil de localizar. Las zonas de dosis más altas pueden orientarse mejor. Por esta última razón, se esperan efectos secundarios menos agudos y una mejor estética mamaria en general. También existe la posibilidad de reducir el tamaño del tumor, lo que podría conducir a una menor necesidad de mastectomía. Si bien la RT mamaria preoperatoria claramente tiene algunas ventajas, existen algunos obstáculos que complican su introducción en la práctica diaria. Uno de ellos es el miedo a retrasar demasiado la cirugía y/o la quimioterapia. En la Universidad de Ghent, los investigadores tienen experiencia con un programa de RT de 5 fracciones que permite la administración de RT preoperatoria en un lapso de tiempo muy corto. Grandes ensayos aleatorizados confirman que los esquemas de hipofraccionamiento moderado en 15 o 16 fracciones son al menos equivalentes en control tumoral y toxicidad aunque la dosis total es inferior a la tradicional de 50 Gy en 25 fracciones. Se espera que una mayor aceleración a 5 fracciones tenga una ventaja radiobiológica aún mayor con respecto al control de tumores. En el ensayo aleatorizado FAST del Reino Unido, se comparó un programa de 5 veces 5,7 Gy, una vez a la semana, con un programa de normofraccionamiento de 25 veces 2 Gy. El control tumoral y la toxicidad fueron comparables después de 3 años de seguimiento. En el Hospital Universitario de Ghent (UZ Gent) se inició un ensayo de viabilidad utilizando el esquema FAST (5 x 5,7 Gy) durante 12 días (en lugar de 5 semanas) en pacientes de 65 años o más. Además, los pacientes que requerían un refuerzo recibieron un refuerzo integrado simultáneamente en el lecho tumoral de 5 x 6,5 Gy. El análisis final de 95 pacientes muestra <10% de eritema grado 2-3, con solo un caso de descamación húmeda, localizada en un pliegue cutáneo(10). Con este programa de RT de 5 fracciones en 12 días antes de la operación, los investigadores plantean la hipótesis de que el tiempo total de tratamiento no aumentará.

Los 3 objetivos principales de este proyecto son: 1 - demostrar la viabilidad de la RT mamaria preoperatoria en 5 fracciones en pacientes que también reciben TC neoadyuvante; 2 - identificar los mecanismos de muerte celular implicados y el efecto de la RT de mama preoperatoria sobre el microambiente inmunitario in situ; y 3 - identificar los marcadores que predicen la respuesta y la toxicidad.

Clásicamente, se considera que la radioterapia media sus efectos a través de la destrucción directa de las células cancerosas. Ahora se sabe que la radioterapia puede inducir efectos sistémicos que dan como resultado respuestas tumorales fuera de las regiones irradiadas. Este fenómeno denominado efecto "abscopal" se ha informado en la mama y en varios tipos de tumores malignos y actualmente se considera que está mediado por mecanismos inmunitarios. La hipótesis es que la radioterapia induce la muerte celular inmunogénica (ICD, por sus siglas en inglés) a través de la liberación de antígenos asociados al tumor y patrones moleculares asociados al daño (DAMP, por sus siglas en inglés), lo que conduce a la captación de antígenos y la maduración de las células dendríticas, lo que da como resultado el cebado y la expansión clonal de células T citotóxicas. linfocitos (CTL) en los ganglios linfáticos. Estos CTL luego viajan de regreso al tumor, convirtiéndose en linfocitos infiltrantes de tumores (TIL). La radiación podría aumentar estos TIL en un entorno clínico y, lo que es más importante, un alto nivel de TIL (posterior a la terapia) se asocia con un buen pronóstico. La muerte celular inmunogénica implica la liberación de DAMP y antígenos tumorales a través de una membrana plasmática celular desintegrada. Este último se correlaciona con la necrosis (regulada o secundaria) en lugar de la apoptosis, que durante años se consideró el principal mecanismo de muerte celular inducida por la radiación. Distintas modalidades de muerte celular pueden, por lo tanto, tener un resultado (inmunogénico) diferente. En este proyecto, a los investigadores les gustaría determinar el modo de muerte celular provocado por la RT preoperatoria de dosis alta a través de la medición por inmunohistoquímica (IHC) de marcadores de muerte celular en el pretratamiento, post-RT (solo en caso de RT preoperatoria). RT) así como muestras de tejido de tumorectomía. Los investigadores correlacionarán los resultados de las tinciones IHC para marcadores de muerte celular con la presencia (o aumento) de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) en las mismas muestras de tejido y la respuesta al tratamiento. El número de TIL antes y después de la radioterapia se evaluará de acuerdo con las pautas internacionales.

Las vesículas extracelulares (EV), como los exosomas (50-150 nm), están compuestas por una bicapa lipídica que contiene proteínas transmembrana (como receptores y moléculas de adhesión) derivadas de la célula donante y encierra componentes hidrofílicos solubles derivados del citosol del donante. celular como moléculas de señalización y ácidos nucleicos (ARN pequeños como miARN). Diferentes tipos de células pueden liberar EV, incluidas las células inmunitarias (monocitos, neutrófilos, etc.), las células tumorales, los fibroblastos y los adipocitos (células grasas). Los vehículos eléctricos son biomarcadores novedosos y prometedores porque: 1) su contenido molecular es una huella dactilar de las células liberadoras y su estado y consta de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, 2) se liberan en fluidos corporales fácilmente accesibles, incluida la sangre, y 3) son enriquecido para biomarcadores altamente seleccionados que de otro modo constituirían solo una proporción muy pequeña (menos del 0,01%) del contenido molecular total de la sangre. El análisis de los EV positivos para Glypican-1 en circulación distingue con absoluta especificidad y sensibilidad a los sujetos sanos y los pacientes con una enfermedad pancreática benigna de los pacientes con cáncer de páncreas en estadio temprano y tardío. La transferencia de EV del estroma a las células de cáncer de mama regula las vías de resistencia a la terapia. Los niveles de miARN en los EV circulantes identifican el tejido tumoral vital remanente y son adecuados para medir la respuesta a la terapia y el control de la recaída. Estos estudios pioneros sugieren que la cuantificación y caracterización de los vehículos eléctricos se pueden implementar para predecir la respuesta a la terapia.

20 pacientes con cáncer de mama femenino sin metástasis que reciben quimioterapia neoadyuvante (QT) se aleatorizarán entre RT preoperatoria o posoperatoria. Para cada paciente se dispondrá de una biopsia con histología del tumor, grado histológico, estado ER/PR, estado Her2/Neu (amplificación o no) y estado Ki67. El estado menopáusico se evaluará antes del inicio del tratamiento. Las pacientes con menstruaciones regulares se considerarán premenopáusicas. Las pacientes > 50 años con > 1 año de amenorrea serán consideradas posmenopáusicas. En todos los demás pacientes o pacientes con un dispositivo intrauterino o histerectomía, se medirán y documentarán los niveles plasmáticos de LH, FSH y estradiol.

Los pacientes con ganglios linfáticos axilares clínicamente sospechosos recibirán una biopsia con aguja fina. Si la afectación de los ganglios linfáticos se confirma mediante una biopsia con aguja fina, recibirán un aclaramiento axilar después del tratamiento neoadyuvante y se realizará una RT axilar (ya sea preoperatoria o posoperatoria). En pacientes con ganglios clínicamente negativos y un tumor de ≤ 5 cm, se realizará una biopsia de ganglio centinela antes del inicio de la RT o la TC. Los pacientes con un tumor de > 5 cm, con ganglios clínicamente negativos, recibirán aclaramiento axilar y RT axilar ya que una biopsia de ganglio centinela no es confiable en estos tumores grandes. Los pacientes que reciben RT posoperatoria recibirán TC neoadyuvante seguida de cirugía (21-28 días después de la TC) y RT adyuvante a partir de los 28-35 días posteriores a la cirugía. Los pacientes que reciben RT preoperatoria recibirán primero RT, seguida de TC (5 a 8 días después del final de la RT) y cirugía (21 a 28 días después de la TC). Todos los pacientes recibirán un clip para localizar el tumor antes del inicio de cualquier tratamiento.

La viabilidad de la RT preoperatoria se evaluará en función del tiempo total de tratamiento. Desde un punto de vista clínico, no se justifica que la RT preoperatoria provoque un aumento del tiempo total de tratamiento, ya que esto puede comprometer el control locorregional y la supervivencia. Sin embargo, se espera que la RT preoperatoria acorte el tiempo total de tratamiento en alrededor de 14 días (DE 9 días) ya que el intervalo entre la RT y la TC se acorta considerablemente. Una diferencia de menos de 14 días no se considera clínicamente relevante. Con 20 pacientes (10 pacientes en cada brazo de tratamiento), se puede detectar una diferencia de 14 días en el tiempo total de tratamiento con una potencia de > 90 % (prueba t bilateral, α = 0,05).