Præ- eller postoperativ accelereret strålebehandling (POP-ART)

I tidlige stadier af brystkræft er hjørnestenen i behandlingen kirurgi. Der er 2 muligheder: enten mastektomi (ME, hele brystet, inklusive tumoren, fjernes) eller brystbevarende operation (BCS, kun tumoren fjernes sammen med en del af det omgivende sunde væv). Efter operationen modtager de fleste patienter også en form for adjuverende systemisk terapi som hormonbehandling, kemoterapi (CT), målrettet terapi eller en kombination af disse. Efter BCS har adjuverende strålebehandling (RT) vist sig at forbedre lokoregional kontrol og overordnede overlevelsesrater. Efter ME blev en fordel ved adjuverende RT kun observeret hos nodepositive patienter. I de senere år er adjuverende eller postoperativ (postop) CT mere og mere erstattet af præoperativ (preop) eller neo-adjuverende CT hos patienter med store tumorer, da behovet for mastektomi så kan være væsentligt reduceret. Flere randomiserede kontrollerede forsøg viste, at der ikke er nogen forskel i den samlede overlevelse, om CT gives præ- eller postoperativt.

Brugen af ​​bryst-RT i neo-adjuverende omgivelser er langt mindre almindelig. Det er blevet foreslået til patienter med inoperabel eller inflammatorisk brystkræft, og en nylig retrospektiv undersøgelse af brystkræftpatienter viste, at præop RT kan forbedre sygdomsfri overlevelse sammenlignet med postop RT. I en anden retrospektiv undersøgelse, der sammenlignede neoadjuverende versus adjuverende radio- og kemoterapi, blev en mulig fordel ved neoadjuverende behandling foreslået for tumorer større end 2 cm. Disse fordele er også blevet observeret på andre kræftsteder. Der er evidens fra randomiserede undersøgelser for, at præop RT er mere effektiv end postop RT hos patienter med rektal carcinom. For bløddelssarkom er bedre lokale kontrolhastigheder blevet beskrevet med præop end med postop RT. Fra et radiobiologisk synspunkt er fordelene ved at give RT præoperativt ikke overraskende. I modsætning til postop-indstillingen er vaskulaturen stadig intakt, og mindre stråleresistente tumorkloner er til stede, hvilket begge muligvis øger strålefølsomheden. Men der er andre fordele ved præop RT-behandling. På den postop-billeddannelse, der bruges til RT-planlægning, er lokaliseringen af ​​den indledende tumor udfordrende, selv ved hjælp af kirurgiske klip. Dette er især tilfældet hos patienter, der får kemoterapi, som typisk gives før RT, hvorved intervallet mellem operation og strålebehandling øges til omkring 6 måneder. I denne 6-måneders periode er vævsforvrængning og seroma, som er nyttige til at vejlede stråleonkologen ved afgrænsning af målvolumen for boost-bestråling, ofte forsvundet. I postop-indstillingen er større volumener afgrænset, og interobservatørvariabiliteten er større end i pre-op-indstillingen. Preop brystbestråling har den fordel, at tumoren stadig er på plads og let at lokalisere. Zoner med højere doser kan målrettes bedre. Af sidstnævnte grund forventes mindre akutte bivirkninger og en bedre generel brystkosmese. Der er også mulighed for at reducere tumoren, hvilket kan føre til et lavere behov for mastektomi. Mens preop breast RT klart har nogle fordele, er der nogle forhindringer, der komplicerer dens introduktion i daglig praksis. En af disse er frygten for at udskyde operation og/eller kemoterapi for længe. På Gent Universitet har efterforskere erfaring med en 5-fraktion RT-tidsplan, der tillader pre-op RT-levering på meget kort tid. Store randomiserede forsøg bekræfter, at moderate hypofraktioneringsskemaer i 15 eller 16 fraktioner er mindst ækvivalente i tumorkontrol og toksicitet, selvom den samlede dosis er lavere end de traditionelle 50 Gy i 25 fraktioner. Yderligere acceleration til 5 fraktioner forventes at have en endnu større radiobiologisk fordel med hensyn til tumorkontrol. I UK FAST randomiseret forsøg blev et skema på 5 gange 5,7 Gy en gang om ugen sammenlignet med et normofraktionsskema på 25 gange 2 Gy. Tumorkontrol og toksicitet var sammenlignelige efter 3 års opfølgning. På Gent Universitetshospital (UZ Gent) blev et feasibility-forsøg påbegyndt med FAST-ordningen (5 x 5,7 Gy) over 12 dage (i stedet for 5 uger) hos patienter på 65 år eller ældre. Derudover fik patienter, der krævede et boost, et samtidigt integreret boost til tumorlejet på 5 x 6,5 Gy. Den endelige analyse på 95 patienter viser <10 % grad 2-3 erytem, ​​med kun ét tilfælde af fugtig afskalning, lokaliseret ved en hudfold(10). Med dette RT-skema på 5 fraktioner på 12 dage givet præoperativt, antager efterforskerne, at den samlede behandlingstid ikke vil blive øget.

De 3 hovedformål med dette projekt er: 1 - at bevise gennemførligheden af ​​præop bryst RT i 5 fraktioner hos patienter, der også modtager neoadjuverende CT; 2 - at identificere de involverede celledødsmekanismer og virkningen af ​​præop-bryst RT på in-situ immunmikromiljøet; og 3 - at identificere de markører, der forudsiger respons og toksicitet.

Klassisk anses strålebehandling for at mediere dens virkninger via direkte drab af kræftceller. Det er nu kendt, at strålebehandling kan inducere systemiske virkninger, der resulterer i tumorresponser uden for de bestrålede områder. Dette fænomen kaldet den "abskopale"-effekt er blevet rapporteret i bryst og adskillige former for maligniteter og anses i dag for at være immunmedieret. Hypotesen er, at strålebehandling inducerer immunogen celledød (ICD) gennem frigivelse af tumorassocierede antigener og skadesassocierede molekylære mønstre (DAMPs), hvilket fører til antigenoptagelse og dendritiske cellemodning, hvilket resulterer i priming og klonal udvidelse af cytotoksisk T- lymfocytter (CTL'er) i lymfeknuderne. Disse CTL'er rejser derefter tilbage til tumoren og bliver til tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL'er). Stråling kan øge disse TIL'er i en klinisk sammenhæng, og endnu vigtigere er et højt niveau af (efter terapi) TIL'er forbundet med en god prognose. Immunogen celledød implicerer frigivelsen af ​​DAMP'er og tumorantigener gennem en disintegreret celleplasmamembran. Sidstnævnte korrelerer med nekrose (reguleret eller sekundær) i stedet for apoptose, som blev anset for at være den vigtigste mekanisme for strålingsinduceret celledød i årevis. Distinkte celledødsmodaliteter kan således have et andet (immunogent) resultat. I dette projekt vil efterforskerne gerne bestemme celledødsmåden fremkaldt af højdosis præoperativ RT gennem måling ved immunhistokemi (IHC) af celledødsmarkører på før-behandling, post-RT (kun i tilfælde af præoperativ RT) samt tumorektomi vævsprøver. Efterforskerne vil korrelere resultaterne af IHC-farvningerne for celledødsmarkører med tilstedeværelsen (eller stigningen) af tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL'er) i de samme vævsprøver og respons på behandling. Antallet af TIL'er før og efter strålebehandling vil blive vurderet efter internationale retningslinjer.

Ekstracellulære vesikler (EV'er), såsom exosomer (50-150 nm) er sammensat af et lipiddobbeltlag, der indeholder transmembranproteiner (såsom receptorer og adhæsionsmolekyler) afledt fra donorcellen og omslutter opløselige hydrofile komponenter afledt af donorens cytosol celle såsom signalmolekyler og nukleinsyrer (små RNA'er såsom miRNA). Forskellige celletyper kan frigive EV'er, herunder immunceller (monocytter, neutrofiler osv.), tumorceller, fibroblaster og adipocytter (fedtceller). EV'er lover nye biomarkører, fordi: 1) deres molekylære indhold er et fingeraftryk af de frigivende celler og deres status og består af proteiner, lipider og nukleinsyrer, 2) de frigives i let tilgængelige kropsvæsker inklusive blod og 3) de er beriget for højt udvalgte biomarkører, som ellers kun ville udgøre en meget lille del (mindre end 0,01%) af det samlede molekylære indhold i blod. Analyse af Glypican-1 positive EV'er i cirkulation skelner med absolut specificitet og følsomhed sunde forsøgspersoner og patienter med en godartet bugspytkirtelsygdom fra patienter med tidligt og sent stadium af bugspytkirtelkræft. EV-overførsel fra stromale til brystkræftceller regulerer terapiens modstandsveje. miRNA-niveauer i cirkulerende elbiler identificerer resterende vitalt tumorvæv og er velegnede til at måle terapirespons og tilbagefaldsovervågning. Disse banebrydende undersøgelser tyder på, at kvantificering og karakterisering af elbiler kan implementeres til at forudsige terapirespons.

20 ikke-metastaserede kvindelige brystkræftpatienter, der modtager neoadjuverende kemoterapi (CT), vil blive randomiseret mellem præop eller postop RT. For hver patient vil en biopsi med tumorhistologi, histologisk karakter, ER/PR-status, Her2/Neu-status (amplifikation eller ej) og Ki67-status være tilgængelig. Menopausal status vil blive vurderet inden behandlingsstart. Patienter med regelmæssig menstruation vil blive betragtet som præmenopausale. Patienter > 50 år med > 1 års amenoré vil blive betragtet som postmenopausale. Hos alle andre patienter eller patienter med en intrauterin enhed eller hysterektomi vil plasmaniveauer af LH, FSH og østradiol blive målt og dokumenteret.

Patienter med klinisk mistænkelige aksillære lymfeknuder vil få en finnålsbiopsi. Hvis lymfeknudeinvolvering bekræftes ved finnålsbiopsi, vil de modtage en aksillær clearance efter neoadjuverende behandling, og axillær RT vil blive udført (enten preop eller postop). Hos klinisk node-negative patienter med en tumor på ≤ 5 cm, vil der blive udført en sentinel node biopsi inden start af RT eller CT. Patienter med en tumor på > 5 cm, klinisk node negativ, vil modtage aksillær clearance og axillær RT, da en sentinel node biopsi er upålidelig i disse store tumorer. Patienter, der modtager postop RT vil modtage neoadjuverende CT efterfulgt af operation (21-28 dage efter CT) og adjuverende RT, der starter 28-35 dage efter operationen. Patienter, der modtager præoperations RT, vil modtage RT først, efterfulgt af CT (5-8 dage efter afslutningen af ​​RT) og operation (21-28 dage efter CT). Alle patienter vil modtage et klip til at lokalisere tumoren, inden behandlingen påbegyndes.

Gennemførligheden af ​​præop RT vil blive evalueret baseret på den samlede behandlingstid. Fra et klinisk synspunkt er det ikke garanteret, at præoperation RT fører til en stigning i den samlede behandlingstid, da dette kan kompromittere lokoregional kontrol og overlevelse. Det forventes dog, at præop RT vil forkorte den samlede behandlingstid med ca. 14 dage (SD 9 dage), da intervallet mellem RT og CT er forkortet betydeligt. En forskel på mindre end 14 dage anses ikke for at være klinisk relevant. Med 20 patienter (10 patienter i hver behandlingsarm) kan en 14 dages forskel i samlet behandlingstid påvises med en styrke på > 90 % (2-sidet t-test, α = 0,05).