Prä- oder postoperative akzelerierte Strahlentherapie (POP-ART)

Bei Brustkrebs im Frühstadium ist die Operation der Eckpfeiler der Behandlung. Es gibt 2 Möglichkeiten: entweder Mastektomie (ME, die ganze Brust wird inklusive Tumor entfernt) oder brusterhaltende Operation (BCS, nur der Tumor wird entfernt, zusammen mit einem Teil des umgebenden gesunden Gewebes). Nach der Operation erhalten die meisten Patienten auch eine Art adjuvante systemische Therapie wie Hormontherapie, Chemotherapie (CT), zielgerichtete Therapie oder eine Kombination davon. Nach BCS hat sich gezeigt, dass eine adjuvante Strahlentherapie (RT) die lokoregionäre Kontrolle und die Gesamtüberlebensraten verbessert. Nach ME wurde ein Nutzen der adjuvanten RT nur bei knotenpositiven Patienten beobachtet. In den letzten Jahren wird die adjuvante oder postoperative (postop) CT bei Patientinnen mit großen Tumoren mehr und mehr durch die präoperative (preop) oder neoadjuvante CT ersetzt, da dann die Notwendigkeit einer Mastektomie deutlich reduziert werden kann. Mehrere randomisierte kontrollierte Studien zeigten, dass es keinen Unterschied im Gesamtüberleben gibt, ob eine CT prä- oder postoperativ durchgeführt wird.

Die Verwendung von Brust-RT im neoadjuvanten Setting ist weitaus seltener. Es wurde für Patienten mit inoperablem oder entzündlichem Brustkrebs vorgeschlagen, und eine aktuelle retrospektive Studie bei Brustkrebspatientinnen zeigte, dass eine präoperative RT das krankheitsfreie Überleben im Vergleich zu einer postoperativen RT verbessern könnte. In einer weiteren retrospektiven Studie, die neoadjuvante versus adjuvante Strahlen- und Chemotherapie verglich, wurde ein möglicher Nutzen einer neoadjuvanten Behandlung bei Tumoren größer als 2 cm vorgeschlagen. Diese Vorteile wurden auch an anderen Krebsstellen beobachtet. Es gibt Hinweise aus randomisierten Studien, dass eine präoperative RT bei Patienten mit Rektumkarzinom wirksamer ist als eine postoperative RT. Für Weichteilsarkome wurden bessere lokale Kontrollraten mit präoperativer als mit postoperativer RT beschrieben. Aus strahlenbiologischer Sicht sind die Vorteile einer präoperativen Bestrahlung nicht überraschend. Im Gegensatz zur postoperativen Einstellung ist das Gefäßsystem noch intakt und es sind weniger strahlenresistente Tumorklone vorhanden, was beides möglicherweise die Strahlenempfindlichkeit erhöht. Aber es gibt noch andere Vorteile der präoperativen RT-Behandlung. Auf der postoperativen Bildgebung, die für die RT-Planung verwendet wird, ist die Lokalisierung des ursprünglichen Tumors schwierig, selbst mit Hilfe von chirurgischen Clips. Dies ist insbesondere bei Patienten der Fall, die eine Chemotherapie erhalten, die typischerweise vor der RT verabreicht wird, wodurch sich das Intervall zwischen Operation und Strahlentherapie auf etwa 6 Monate verlängert. In diesem Zeitraum von 6 Monaten sind Gewebeverzerrungen und Serome, die dem Radioonkologen bei der Abgrenzung des Zielvolumens für die Boost-Bestrahlung hilfreich sind, häufig verschwunden. In der postoperativen Einstellung werden größere Volumina abgegrenzt und die Variabilität zwischen Beobachtern ist größer als in der präoperativen Einstellung. Die präoperative Brustbestrahlung hat den Vorteil, dass der Tumor noch vorhanden und leicht zu lokalisieren ist. Zonen mit höheren Dosen können besser angesteuert werden. Aus letzterem Grund sind weniger akute Nebenwirkungen und eine insgesamt bessere Brustkosmetik zu erwarten. Es besteht auch die Möglichkeit, den Tumor zu verkleinern, was zu einer geringeren Notwendigkeit einer Mastektomie führen könnte. Während die präoperative Brust-RT eindeutig einige Vorteile hat, gibt es einige Hindernisse, die ihre Einführung in die tägliche Praxis erschweren. Eine davon ist die Angst, eine Operation und/oder Chemotherapie zu lange hinauszuzögern. An der Universität Gent haben Forscher Erfahrung mit einem 5-Fraktionen-RT-Plan, der eine präoperative RT-Verabreichung in einer sehr kurzen Zeitspanne ermöglicht. Große randomisierte Studien bestätigen, dass moderate Hypofraktionierungsschemata in 15 oder 16 Fraktionen hinsichtlich Tumorkontrolle und Toxizität mindestens gleichwertig sind, obwohl die Gesamtdosis niedriger ist als die traditionellen 50 Gy in 25 Fraktionen. Eine weitere Beschleunigung auf 5 Fraktionen dürfte einen noch größeren strahlenbiologischen Vorteil in Bezug auf die Tumorkontrolle haben. In der randomisierten britischen FAST-Studie wurde ein Schema von 5 mal 5,7 Gy einmal pro Woche mit einem Normfraktionierungsschema von 25 mal 2 Gy verglichen. Tumorkontrolle und Toxizität waren nach 3 Jahren Nachbeobachtung vergleichbar. Am Universitätskrankenhaus Gent (UZ Gent) wurde eine Machbarkeitsstudie mit dem FAST-Schema (5 x 5,7 Gy) über 12 Tage (statt 5 Wochen) bei Patienten ab 65 Jahren gestartet. Zusätzlich erhielten Patienten, die einen Boost benötigten, einen gleichzeitig integrierten Boost auf das Tumorbett von 5 x 6,5 Gy. Die abschließende Analyse von 95 Patienten zeigt <10 % Erythem Grad 2-3, mit nur einem Fall von feuchter Abschuppung, lokalisiert an einer Hautfalte(10). Mit diesem RT-Schema von 5 Fraktionen in 12 Tagen, das präoperativ verabreicht wird, gehen die Forscher davon aus, dass die Gesamtbehandlungszeit nicht verlängert wird.

Die 3 Hauptziele dieses Projekts sind: 1 - Nachweis der Durchführbarkeit einer präoperativen Brust-RT in 5 Fraktionen bei Patientinnen, die auch eine neoadjuvante CT erhalten; 2 - Identifizierung der beteiligten Zelltodmechanismen und der Wirkung von präoperativer Brust-RT auf die in-situ-Immunmikroumgebung; und 3 – um die Marker zu identifizieren, die eine Reaktion und Toxizität vorhersagen.

Klassischerweise wird angenommen, dass die Strahlentherapie ihre Wirkung über die direkte Abtötung von Krebszellen vermittelt. Es ist nun bekannt, dass eine Strahlentherapie systemische Wirkungen induzieren kann, die zu Tumorreaktionen außerhalb der bestrahlten Regionen führen. Dieses als "abskopaler" Effekt bezeichnete Phänomen wurde bei Brustkrebs und verschiedenen Arten von Malignomen berichtet und wird heutzutage als immunvermittelt angesehen. Die Hypothese ist, dass die Strahlentherapie den immunogenen Zelltod (ICD) durch die Freisetzung von tumorassoziierten Antigenen und schädigungsassoziierten molekularen Mustern (DAMPs) induziert, was zur Antigenaufnahme und Reifung dendritischer Zellen führt, was zur Auslösung und klonalen Expansion von zytotoxischem T- Lymphozyten (CTLs) in den Lymphknoten. Diese CTLs wandern dann zurück zum Tumor und werden zu tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs). Bestrahlung könnte diese TILs in einem klinischen Umfeld erhöhen, und was noch wichtiger ist, ein hohes Maß an TILs (nach der Therapie) ist mit einer guten Prognose verbunden. Der immunogene Zelltod impliziert die Freisetzung von DAMPs und tumoralen Antigenen durch eine zerfallene Zellplasmamembran. Letzteres korreliert mit Nekrose (reguliert oder sekundär) anstelle von Apoptose, die jahrelang als Hauptmechanismus des strahleninduzierten Zelltods angesehen wurde. Unterschiedliche Modalitäten des Zelltods können daher ein unterschiedliches (immunogenes) Ergebnis haben. In diesem Projekt möchten die Forscher die Art des Zelltods, der durch hochdosierte präoperative RT hervorgerufen wird, durch Messung von Zelltodmarkern durch Immunhistochemie (IHC) vor der Behandlung, nach der RT (nur im Falle einer präoperativen RT) bestimmen RT) sowie Tumorektomie-Gewebeproben. Die Forscher werden die Ergebnisse der IHC-Färbungen für Zelltodmarker mit dem Vorhandensein (oder Anstieg) von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) in denselben Gewebeproben und dem Ansprechen auf die Behandlung korrelieren. Die Anzahl der TILs vor und nach der Strahlentherapie wird gemäß internationalen Richtlinien bewertet.

Extrazelluläre Vesikel (EVs) wie Exosomen (50-150 nm) bestehen aus einer Lipiddoppelschicht, die Transmembranproteine ​​(wie Rezeptoren und Adhäsionsmoleküle) enthält, die von der Spenderzelle stammen, und lösliche hydrophile Komponenten enthält, die vom Cytosol des Spenders stammen Zelle wie Signalmoleküle und Nukleinsäuren (kleine RNAs wie miRNA). Verschiedene Zelltypen können Elektrofahrzeuge freisetzen, darunter Immunzellen (Monozyten, Neutrophile usw.), Tumorzellen, Fibroblasten und Adipozyten (Fettzellen). EVs sind vielversprechende neuartige Biomarker, weil: 1) ihr molekularer Inhalt ein Fingerabdruck der freisetzenden Zellen und ihres Status ist und aus Proteinen, Lipiden und Nukleinsäuren besteht, 2) sie in leicht zugänglichen Körperflüssigkeiten, einschließlich Blut, freigesetzt werden und 3) sie es sind angereichert für hochselektierte Biomarker, die ansonsten nur einen sehr geringen Anteil (weniger als 0,01 %) des gesamten molekularen Gehalts des Blutes ausmachen würden. Die Analyse von Glypican-1-positiven EVs im Umlauf unterscheidet mit absoluter Spezifität und Sensitivität gesunde Probanden und Patienten mit einer gutartigen Erkrankung der Bauchspeicheldrüse von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs im Früh- und Spätstadium. Der EV-Transfer von Stroma- zu Brustkrebszellen reguliert Therapieresistenzwege. miRNA-Spiegel in zirkulierenden Elektrofahrzeugen identifizieren verbleibendes vitales Tumorgewebe und eignen sich zur Messung des Therapieansprechens und zur Rückfallüberwachung. Diese bahnbrechenden Studien deuten darauf hin, dass die Quantifizierung und Charakterisierung von EVs implementiert werden kann, um das Therapieansprechen vorherzusagen.

20 Patientinnen mit nicht metastasiertem Brustkrebs, die eine neoadjuvante Chemotherapie (CT) erhalten, werden zwischen präoperativer und postoperativer RT randomisiert. Für jeden Patienten wird eine Biopsie mit Tumorhistologie, histologischem Grad, ER/PR-Status, Her2/Neu-Status (Amplifikation oder nicht) und Ki67-Status verfügbar sein. Der Menopausenstatus wird vor Beginn der Behandlung beurteilt. Patientinnen mit regelmäßiger Menstruation gelten als prämenopausal. Patientinnen > 50 Jahre mit > 1 Jahr Amenorrhö gelten als postmenopausal. Bei allen anderen Patientinnen oder Patientinnen mit Intrauterinpessar oder Hysterektomie werden die Plasmaspiegel von LH, FSH und Estradiol gemessen und dokumentiert.

Patienten mit klinisch verdächtigen axillären Lymphknoten erhalten eine Feinnadelbiopsie. Wenn eine Lymphknotenbeteiligung durch eine Feinnadelbiopsie bestätigt wird, erhalten sie nach neoadjuvanter Behandlung eine axilläre Clearance und es wird eine axilläre RT durchgeführt (entweder präoperativ oder postoperativ). Bei klinisch knotennegativen Patienten mit einem Tumor von ≤ 5 cm wird vor Beginn der RT oder CT eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie durchgeführt. Patienten mit einem Tumor von > 5 cm, der klinisch nodal negativ ist, erhalten eine axilläre Clearance und eine axilläre RT, da eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie bei diesen großen Tumoren unzuverlässig ist. Patienten, die eine postoperative RT erhalten, erhalten eine neoadjuvante CT, gefolgt von einer Operation (21–28 Tage nach der CT) und eine adjuvante RT, die 28–35 Tage nach der Operation beginnt. Patienten, die präoperative RT erhalten, erhalten zuerst RT, gefolgt von CT (5-8 Tage nach Ende der RT) und Operation (21-28 Tage nach CT). Alle Patienten erhalten vor Beginn einer Behandlung einen Clip, um den Tumor zu lokalisieren.

Die Durchführbarkeit der präoperativen RT wird anhand der Gesamtbehandlungszeit bewertet. Aus klinischer Sicht ist es nicht gerechtfertigt, dass eine präoperative RT zu einer Verlängerung der Gesamtbehandlungszeit führt, da dies die lokoregionäre Kontrolle und das Überleben beeinträchtigen kann. Es wird jedoch erwartet, dass die präoperative RT die Gesamtbehandlungszeit um etwa 14 Tage (SD 9 Tage) verkürzt, da das Intervall zwischen RT und CT erheblich verkürzt wird. Ein Unterschied von weniger als 14 Tagen wird nicht als klinisch relevant betrachtet. Bei 20 Patienten (10 Patienten in jedem Behandlungsarm) lässt sich mit einer Power von > 90 % (2-seitiger t-Test, α = 0,05) eine Differenz von 14 Tagen in der Gesamtbehandlungszeit nachweisen.