Leikkausta edeltävä tai postoperatiivinen nopeutettu sädehoito (POP-ART)

Varhaisvaiheen rintasyövän hoidon kulmakivi on leikkaus. On 2 mahdollisuutta: joko rinnanpoisto (ME, koko rinta, kasvain mukaan lukien, poistetaan) tai rintaa säästävä leikkaus (BCS, vain kasvain poistetaan yhdessä osan ympäröivästä terveestä kudoksesta). Leikkauksen jälkeen useimmat potilaat saavat myös jonkinlaista systeemistä adjuvanttihoitoa, kuten hormonihoitoa, kemoterapiaa (CT), kohdennettua hoitoa tai näiden yhdistelmää. BCS:n jälkeen adjuvanttisädehoidon (RT) on osoitettu parantavan paikallista kontrollia ja yleistä eloonjäämisastetta. ME:n jälkeen adjuvantti-RT:n hyöty havaittiin vain solmupositiivisilla potilailla. Viime vuosina adjuvantti- tai postoperatiivinen (posttop) TT on korvattu yhä enemmän preoperatiivisella (preop) tai neoadjuvantilla TT:llä potilailla, joilla on suuria kasvaimia, koska rinnanpoiston tarve saattaa tällöin vähentyä merkittävästi. Useat satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset osoittivat, että kokonaiseloonjäämisessä ei ole eroa, annetaanko TT ennen leikkausta vai sen jälkeen.

Rintojen RT:n käyttö neoadjuvantissa on paljon harvinaisempaa. Sitä on ehdotettu potilaille, joilla on leikkauskelvoton tai tulehduksellinen rintasyöpä, ja äskettäinen retrospektiivinen tutkimus rintasyöpäpotilailla osoitti, että preop RT saattaa parantaa taudista vapaata eloonjäämistä verrattuna postop RT:hen. Toisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa, jossa verrattiin neoadjuvanttia ja adjuvanttia radio- ja kemoterapiaa, neoadjuvanttihoidon mahdollista hyötyä ehdotettiin yli 2 cm:n kasvaimille. Näitä etuja on havaittu myös muissa syöpäkohteissa. Satunnaistetuissa tutkimuksissa on näyttöä siitä, että preop RT on tehokkaampi kuin postop RT potilailla, joilla on peräsuolen karsinooma. Pehmytkudossarkooman kohdalla on kuvattu parempia paikallisia kontrolliasteita preop-hoidolla kuin postop-RT:llä. Radiobiologisesta näkökulmasta RT:n antamisen edut ennen leikkausta eivät ole yllättäviä. Toisin kuin postop-asetuksessa, verisuonisto on edelleen ehjä ja läsnä on vähemmän säteilyresistenttejä kasvainklooneja, jotka molemmat mahdollisesti lisäävät säteilyherkkyyttä. Mutta preop RT -hoidolla on muita etuja. RT-suunnitteluun käytetyssä postop-kuvauksessa alkuperäisen kasvaimen paikantaminen on haastavaa jopa leikkausklipsien avulla. Tämä koskee erityisesti potilaita, jotka saavat kemoterapiaa, joka annetaan tyypillisesti ennen RT:tä, jolloin leikkauksen ja sädehoidon välinen aika kasvaa noin 6 kuukauteen. Tänä 6 kuukauden aikana kudosten vääristymät ja seroomat, jotka ovat hyödyllisiä ohjaamaan säteilyonkologia tehostesäteilytyksen tavoitetilavuuden määrittämisessä, ovat usein kadonneet. Postop-asetuksessa suuremmat määrät rajataan ja palvelinten välinen vaihtelu on suurempi kuin preop-asetuksessa. Rintojen preop-säteilytyksen etuna on, että kasvain on edelleen paikallaan ja helppo paikantaa. Suurempien annosten vyöhykkeet voidaan kohdistaa paremmin. Jälkimmäisestä syystä odotetaan vähemmän akuutteja sivuvaikutuksia ja parempaa rintojen yleistä kosmetiikkaa. On myös mahdollista pienentää kasvainta, mikä saattaa johtaa pienempään mastektomian tarpeeseen. Vaikka preop-rintojen RT:llä on selvästi joitain etuja, on joitain esteitä, jotka vaikeuttavat sen käyttöönottoa päivittäisessä käytännössä. Yksi niistä on pelko viivästyttää leikkausta ja/tai kemoterapiaa liian pitkään. Gentin yliopistossa tutkijoilla on kokemusta 5-osan RT-aikataulusta, joka mahdollistaa preop RT -toimituksen erittäin lyhyessä ajassa. Suuret satunnaistetut tutkimukset vahvistavat, että kohtalaiset hypofraktiointijärjestelmät 15 tai 16 fraktiossa ovat vähintään yhtä suuria kasvaimen hallinnassa ja toksisuudessa, vaikka kokonaisannos on pienempi kuin perinteinen 50 Gy 25 fraktiossa. Lisäkiihdytyksen 5 fraktioon odotetaan olevan vielä suurempi radiobiologinen etu kasvaimen hallinnassa. Yhdistyneessä kuningaskunnassa satunnaistetussa FAST-tutkimuksessa 5 kertaa 5,7 Gy:n aikataulua kerran viikossa verrattiin normofraktiointiohjelmaan 25 kertaa 2 Gy. Kasvainkontrolli ja toksisuus olivat vertailukelpoisia 3 vuoden seurannan jälkeen. Gentin yliopistollisessa sairaalassa (UZ Gent) aloitettiin toteutettavuuskoe käyttämällä FAST-järjestelmää (5 x 5,7 Gy) 12 päivän ajan (5 viikon sijasta) 65-vuotiailla tai vanhemmilla potilailla. Lisäksi potilaat, jotka tarvitsivat tehostetta, saivat samanaikaisesti integroidun tehosteen kasvainsänkyyn 5 x 6,5 Gy. Lopullinen analyysi 95 potilaasta osoittaa <10 % asteen 2–3 punoitusta, ja vain yksi tapaus kosteaa hilseilyä, joka sijaitsee ihopoimussa(10). Tällä RT-aikataululla 5 fraktiota 12 päivässä annettuna ennen leikkausta, tutkijat olettavat, että kokonaishoitoaika ei pidenne.

Tämän projektin 3 päätavoitetta ovat: 1 - todistaa preop rintojen RT:n toteutettavuus 5 fraktiossa potilailla, jotka saavat myös neoadjuvantti-TT:tä; 2 - tunnistaa asiaan liittyvät solukuolemamekanismit ja preop-rintojen RT:n vaikutus in situ immuuni-mikroympäristöön; ja 3 - tunnistaa markkerit, jotka ennustavat vastetta ja myrkyllisyyttä.

Klassisesti sädehoidon katsotaan välittävän vaikutuksensa syöpäsolujen suoran tappamisen kautta. Nyt tiedetään, että sädehoito voi aiheuttaa systeemisiä vaikutuksia, jotka johtavat kasvainvasteisiin säteilytettyjen alueiden ulkopuolella. Tätä "abscopal"-vaikutukseksi kutsuttua ilmiötä on raportoitu rinnoissa ja erilaisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa, ja sitä pidetään nykyään immuunivälitteisenä. Oletuksena on, että sädehoito indusoi immunogeenistä solukuolemaa (ICD) vapauttamalla kasvaimeen liittyviä antigeenejä ja vaurioitumiseen liittyviä molekyylikuvioita (DAMP), mikä johtaa antigeenin sisäänottoon ja dendriittisolujen kypsymiseen, mikä johtaa sytotoksisten T-solujen alkamiseen ja kloonaaliseen laajenemiseen. lymfosyytit (CTL) imusolmukkeissa. Nämä CTL:t kulkevat sitten takaisin kasvaimeen, jolloin niistä tulee kasvaimeen infiltroivia lymfosyyttejä (TIL). Säteily voi lisätä näitä TIL-arvoja kliinisessä ympäristössä, ja mikä vielä tärkeämpää, korkea (hoidon jälkeinen) TIL-taso liittyy hyvään ennusteeseen. Immunogeeninen solukuolema merkitsee DAMP:ien ja kasvainantigeenien vapautumista hajotetun solun plasmakalvon läpi. Jälkimmäinen korreloi nekroosin (säädellyn tai sekundaarisen) kanssa apoptoosin sijaan, jota pidettiin säteilyn aiheuttaman solukuoleman pääasiallisena mekanismina vuosia. Erillisillä solukuoleman menetelmillä voi siten olla erilainen (immunogeeninen) tulos. Tässä projektissa tutkijat haluavat määrittää suuren annoksen ennen leikkausta RT:n aiheuttaman solukuoleman tavan mittaamalla solukuolemamarkkereiden immunohistokemialla (IHC) ennen hoitoa, RT:n jälkeen (vain leikkausta edeltävän hoidon yhteydessä). RT) sekä tuumorinpoistokudosnäytteet. Tutkijat korreloivat IHC-värjäystulokset solukuolemamarkkereiden osalta kasvaimeen infiltroivien lymfosyyttien (TIL:ien) läsnäoloon (tai lisääntymiseen) samoissa kudosnäytteissä ja hoitovasteeseen. TIL:ien määrä ennen ja jälkeen sädehoitoa arvioidaan kansainvälisten ohjeiden mukaisesti.

Solunulkoiset vesikkelit (EV:t), kuten eksosomit (50-150 nm), koostuvat lipidikaksoiskerroksesta, joka sisältää kalvon läpäiseviä proteiineja (kuten reseptoreita ja adheesiomolekyylejä), jotka ovat peräisin luovuttajasolusta ja sisältää liukoisia hydrofiilisiä komponentteja, jotka ovat peräisin luovuttajan sytosolista. solut, kuten signalointimolekyylit, ja nukleiinihapot (pienet RNA:t, kuten miRNA). Eri solutyypit voivat vapauttaa EV:itä, mukaan lukien immuunisolut (monosyytit, neutrofiilit jne.), kasvainsolut, fibroblastit ja adiposyytit (rasvasolut). Sähköautot ovat lupaavia uusia biomarkkereita, koska: 1) niiden molekyylisisältö on sormenjälki vapauttavista soluista ja niiden tilasta ja koostuu proteiineista, lipideistä ja nukleiinihapoista, 2) niitä vapautuu helposti saatavilla olevissa kehon nesteissä, mukaan lukien veri ja 3) ne ovat rikastettu erittäin valituilla biomarkkereilla, jotka muuten muodostaisivat vain hyvin pienen osan (alle 0,01 %) veren kokonaismolekyylipitoisuudesta. Verenkierrossa olevien Glypican-1-positiivisten EV:iden analyysi erottaa ehdottomalla spesifisyydellä ja herkkyydellä terveet koehenkilöt ja potilaat, joilla on hyvänlaatuinen haimasairaus, potilaista, joilla on varhaisen ja myöhäisen vaiheen haimasyöpä. EV-siirto stroomasoluista rintasyöpäsoluihin säätelee hoitoresistenssireittejä. miRNA-tasot kiertävissä EV:issä tunnistavat jäljellä olevan elintärkeän kasvainkudoksen ja sopivat mittaamaan hoitovastetta ja uusiutumisen seurantaa. Nämä uraauurtavat tutkimukset viittaavat siihen, että sähköajoneuvojen kvantifiointi ja karakterisointi voidaan toteuttaa hoitovasteen ennustamiseksi.

20 rintasyöpäpotilasta, joilla ei ole etäpesäkkeitä, jotka saavat neoadjuvanttikemoterapiaa (CT), satunnaistetaan preop- tai postop-RT:hen. Jokaisesta potilaasta on saatavilla biopsia, joka sisältää kasvaimen histologian, histologisen asteen, ER/PR-tilan, Her2/Neu-tilan (amplifikaatio tai ei) ja Ki67-tilan. Menopausaalinen tila arvioidaan ennen hoidon aloittamista. Potilaiden, joilla on säännölliset kuukautiset, katsotaan olevan premenopausaalisia. Yli 50-vuotiaat potilaat, joilla on yli 1 vuoden amenorrea, katsotaan postmenopausaalisille potilaille. Kaikilla muilla potilailla tai potilailla, joilla on kohdunsisäinen laite tai kohdunpoisto, plasman LH-, FSH- ja estradiolitasot mitataan ja dokumentoidaan.

Potilaat, joilla on kliinisesti epäilyttäviä kainaloimusolmukkeita, saavat hienon neulabiopsian. Jos imusolmukkeiden osallistuminen varmistetaan hienoneulabiopsialla, neoadjuvanttihoidon jälkeen he saavat kainalon puhdistuman ja kainaloiden RT suoritetaan (joko preop tai postop). Kliinisesti solmupistenegatiivisille potilaille, joiden kasvain on ≤ 5 cm, tehdään sentinellisolmubiopsia ennen RT- tai TT-hoidon aloittamista. Potilaat, joiden kasvain on > 5 cm, kliinisesti solmunegatiivinen, saavat kainalon puhdistuman ja kainalon RT:n, koska vartiosolmukkeen biopsia on epäluotettava näissä suurissa kasvaimissa. Postop RT:tä saavat potilaat saavat neoadjuvantti-TT:tä, jonka jälkeen suoritetaan leikkaus (21-28 päivää TT:n jälkeen) ja adjuvantti-RT alkaa 28-35 päivää leikkauksen jälkeen. Potilaat, jotka saavat preop RT:tä, saavat ensin RT, sen jälkeen TT (5–8 päivää RT:n päättymisen jälkeen) ja leikkaus (21–28 päivää TT:n jälkeen). Kaikki potilaat saavat kiinnikkeen kasvaimen paikallistamiseksi ennen hoidon aloittamista.

Preop RT:n toteutettavuus arvioidaan kokonaishoitoajan perusteella. Kliinisestä näkökulmasta katsottuna ei ole perusteltua, että preop RT johtaisi kokonaishoitoajan pidentämiseen, koska tämä voi vaarantaa paikallisen alueellisen kontrollin ja eloonjäämisen. On kuitenkin odotettavissa, että preop RT lyhentää kokonaishoitoaikaa noin 14 päivällä (SD 9 päivää), koska RT:n ja TT:n välinen aika lyhenee huomattavasti. Alle 14 päivän eroa ei pidetä kliinisesti merkittävänä. 20 potilaalla (10 potilasta jokaisessa hoitohaarassa) voidaan havaita 14 päivän ero kokonaishoitoajassa > 90 %:n teholla (kaksipuolinen t-testi, α = 0,05).