Radiothérapie accélérée pré ou postopératoire (POP-ART)

Dans le cancer du sein à un stade précoce, la pierre angulaire du traitement est la chirurgie. Il y a 2 possibilités : soit la mastectomie (EM, tout le sein, y compris la tumeur, est enlevé) soit la chirurgie mammaire conservatrice (BCS, seule la tumeur est enlevée, ainsi qu'une partie des tissus sains environnants). Après la chirurgie, la plupart des patients reçoivent également une sorte de thérapie systémique adjuvante comme l'hormonothérapie, la chimiothérapie (CT), la thérapie ciblée ou une combinaison de celles-ci. Après BCS, la radiothérapie adjuvante (RT) a montré qu'elle améliorait le contrôle locorégional et les taux de survie globale. Après l'EM, un bénéfice de la RT adjuvante n'a été observé que chez les patients avec envahissement ganglionnaire. Depuis quelques années, la TDM adjuvante ou postopératoire (postop) est de plus en plus remplacée par la TDM préopératoire (preop) ou néo-adjuvante chez les patientes atteintes de tumeurs volumineuses puisque le besoin de mastectomie peut alors être significativement diminué. Plusieurs essais contrôlés randomisés ont démontré qu'il n'y a pas de différence dans la survie globale, que la TDM soit administrée avant ou après l'opération.

L'utilisation de la RT mammaire dans le cadre néo-adjuvant est beaucoup moins courante. Il a été proposé pour les patientes atteintes d'un cancer du sein inopérable ou inflammatoire et une étude rétrospective récente chez des patientes atteintes d'un cancer du sein a montré que la RT préopératoire pourrait améliorer la survie sans maladie par rapport à la RT postopératoire. Dans une autre étude rétrospective comparant la radiothérapie et la chimiothérapie néoadjuvante versus adjuvante, un bénéfice possible du traitement néoadjuvant a été suggéré pour les tumeurs de plus de 2 cm. Ces avantages ont également été observés dans d'autres sites de cancer. Il existe des preuves issues d'essais randomisés que la RT préopératoire est plus efficace que la RT postopératoire chez les patients atteints d'un carcinome rectal. Pour le sarcome des tissus mous, de meilleurs taux de contrôle local ont été décrits avec la RT préopératoire qu'avec la RT postopératoire. D'un point de vue radiobiologique, les bénéfices de la RT en préopératoire ne sont pas surprenants. Contrairement au réglage postopératoire, le système vasculaire est toujours intact et des clones tumoraux moins radiorésistants sont présents, les deux augmentant peut-être la radiosensibilité. Mais il existe d'autres avantages du traitement RT préop. Sur l'imagerie postopératoire utilisée pour la planification RT, la localisation de la tumeur initiale est difficile, même à l'aide de clips chirurgicaux. C'est particulièrement le cas chez les patients recevant une chimiothérapie qui est généralement administrée avant la RT, augmentant ainsi l'intervalle entre la chirurgie et la radiothérapie à environ 6 mois. Dans cette période de 6 mois, les déformations tissulaires et les séromes, utiles pour guider le radio-oncologue dans la délimitation du volume cible de l'irradiation boost, ont souvent disparu. Dans le cadre postopératoire, des volumes plus importants sont délimités et la variabilité interobservateur est plus grande que dans le cadre préopératoire. L'irradiation préopératoire du sein présente l'avantage que la tumeur est toujours en place et facile à localiser. Les zones de doses plus élevées peuvent être mieux ciblées. Pour cette dernière raison, des effets secondaires moins aigus et une meilleure esthétique globale du sein sont attendus. Il existe également une possibilité de réduire la taille de la tumeur, ce qui pourrait réduire le besoin de mastectomie. Si la RT mammaire préopératoire présente clairement certains avantages, certains obstacles compliquent son introduction dans la pratique quotidienne. L'un d'entre eux est la peur de retarder trop longtemps la chirurgie et/ou la chimiothérapie. À l'Université de Gand, les chercheurs ont l'expérience d'un calendrier de RT en 5 fractions permettant l'administration de RT préopératoire dans un laps de temps très court. De grands essais randomisés confirment que les schémas d'hypofractionnement modéré en 15 ou 16 fractions sont au moins équivalents en termes de contrôle tumoral et de toxicité bien que la dose totale soit inférieure aux 50 Gy traditionnels en 25 fractions. Une accélération supplémentaire à 5 fractions devrait avoir un avantage radiobiologique encore plus grand concernant le contrôle des tumeurs. Dans l'essai randomisé UK FAST, un schéma de 5 fois 5,7 Gy, une fois par semaine, a été comparé à un schéma de normofractionnement de 25 fois 2 Gy. Le contrôle tumoral et la toxicité étaient comparables après 3 ans de suivi. À l'hôpital universitaire de Gand (UZ Gent), un essai de faisabilité a été lancé en utilisant le schéma FAST (5 x 5,7 Gy) sur 12 jours (au lieu de 5 semaines) chez des patients de 65 ans ou plus. De plus, les patients nécessitant un coup de pouce ont reçu un coup de pouce intégré simultanément au lit tumoral de 5 x 6,5 Gy. L'analyse finale sur 95 patients montre <10% d'érythème de grade 2-3, avec un seul cas de desquamation humide, localisé au niveau d'un pli cutané(10). Avec ce schéma de RT de 5 fractions en 12 jours administré en préopératoire, les investigateurs émettent l'hypothèse que la durée globale du traitement ne sera pas augmentée.

Les 3 principaux objectifs de ce projet sont : 1 - prouver la faisabilité de la RT mammaire préopératoire en 5 fractions chez des patientes recevant également une TDM néoadjuvante ; 2 - identifier les mécanismes de mort cellulaire impliqués et l'effet de la RT mammaire préopératoire sur le micro-environnement immunitaire in situ ; et 3 - identifier les marqueurs qui prédisent la réponse et la toxicité.

Classiquement, la radiothérapie est considérée comme la médiation de ses effets via la destruction directe des cellules cancéreuses. Il est maintenant connu que la radiothérapie peut induire des effets systémiques entraînant des réponses tumorales en dehors des régions irradiées. Ce phénomène appelé effet "abscopal" a été rapporté dans le sein et dans plusieurs types de tumeurs malignes et est aujourd'hui considéré comme étant à médiation immunitaire. L'hypothèse est que la radiothérapie induit la mort cellulaire immunogène (ICD) par la libération d'antigènes associés aux tumeurs et de modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP), ce qui conduit à l'absorption d'antigènes et à la maturation des cellules dendritiques, entraînant l'amorçage et l'expansion clonale de T- cytotoxiques. lymphocytes (CTL) dans les ganglions lymphatiques. Ces CTL retournent ensuite vers la tumeur, devenant des lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL). La radiothérapie pourrait augmenter ces TIL dans un contexte clinique et, plus important encore, un niveau élevé de TIL (post-thérapie) est associé à un bon pronostic. La mort cellulaire immunogène implique la libération de DAMP et d'antigènes tumoraux à travers une membrane plasmique cellulaire désintégrée. Cette dernière est corrélée à la nécrose (régulée ou secondaire) au lieu de l'apoptose, qui a été considérée comme le principal mécanisme de mort cellulaire induite par les radiations pendant des années. Des modalités de mort cellulaire distinctes peuvent donc avoir un résultat (immunogène) différent. Dans ce projet, les chercheurs souhaitent déterminer le mode de mort cellulaire évoqué par la RT préopératoire à haute dose grâce à la mesure par immunohistochimie (IHC) des marqueurs de mort cellulaire en prétraitement, post-RT (uniquement en cas de RT préopératoire RT) ainsi que des échantillons de tissus de tumorectomie. Les chercheurs mettront en corrélation les résultats des colorations IHC pour les marqueurs de mort cellulaire avec la présence (ou l'augmentation) de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) dans les mêmes échantillons de tissus et la réponse au traitement. Le nombre de TIL avant et après la radiothérapie sera évalué selon les directives internationales.

Les vésicules extracellulaires (EV), telles que les exosomes (50-150 nm) sont composées d'une bicouche lipidique qui contient des protéines transmembranaires (telles que des récepteurs et des molécules d'adhésion) dérivées de la cellule donneuse et renferme des composants hydrophiles solubles dérivés du cytosol du donneur cellulaire comme les molécules de signalisation, et les acides nucléiques (petits ARN comme les miARN). Différents types de cellules peuvent libérer des VE, notamment les cellules immunitaires (monocytes, neutrophiles, etc.), les cellules tumorales, les fibroblastes et les adipocytes (cellules graisseuses). Les véhicules électriques sont de nouveaux biomarqueurs prometteurs car : 1) leur contenu moléculaire est une empreinte digitale des cellules qui les libèrent et de leur statut et se compose de protéines, de lipides et d'acides nucléiques, 2) ils sont libérés dans des fluides corporels facilement accessibles, y compris le sang et 3) ils sont enrichi en biomarqueurs hautement sélectionnés qui, autrement, ne constitueraient qu'une très faible proportion (moins de 0,01 %) du contenu moléculaire total du sang. L'analyse des VE positifs au Glypican-1 en circulation distingue avec une spécificité et une sensibilité absolues les sujets sains et les patients atteints d'une maladie pancréatique bénigne des patients atteints d'un cancer du pancréas de stade précoce et avancé. Le transfert d'EV du stroma aux cellules cancéreuses du sein régule les voies de résistance à la thérapie. Les niveaux de miARN dans les véhicules électriques en circulation identifient les tissus tumoraux vitaux restants et conviennent pour mesurer la réponse au traitement et la surveillance des rechutes. Ces études pionnières suggèrent que la quantification et la caractérisation des véhicules électriques peuvent être mises en œuvre pour prédire la réponse au traitement.

20 patientes atteintes d'un cancer du sein non métastasé recevant une chimiothérapie néoadjuvante (CT) seront randomisées entre une RT préopératoire ou postopératoire. Pour chaque patient, une biopsie avec histologie tumorale, grade histologique, statut ER/PR, statut Her2/Neu (amplification ou non) et statut Ki67 sera disponible. Le statut ménopausique sera évalué avant le début du traitement. Les patientes ayant des règles régulières seront considérées comme préménopausées. Les patientes > 50 ans avec > 1 an d'aménorrhée seront considérées comme ménopausées. Chez tous les autres patients ou patients porteurs d'un dispositif intra-utérin ou d'une hystérectomie, les taux plasmatiques de LH, de FSH et d'estradiol seront mesurés et documentés.

Les patients présentant des ganglions lymphatiques axillaires cliniquement suspects recevront une biopsie à l'aiguille fine. Si l'atteinte des ganglions lymphatiques est confirmée par une biopsie à l'aiguille fine, ils recevront un dégagement axillaire après le traitement néoadjuvant et une RT axillaire sera effectuée (préop ou postop). Chez les patients cliniquement ganglionnaires avec une tumeur ≤ 5 cm, une biopsie du ganglion sentinelle sera réalisée avant le début de la RT ou de la TDM. Les patients avec une tumeur de > 5 cm, cliniquement ganglionnaire, recevront un dégagement axillaire et une RT axillaire car une biopsie du ganglion sentinelle n'est pas fiable dans ces grosses tumeurs. Les patients recevant une RT postopératoire recevront une TDM néoadjuvante suivie d'une chirurgie (21 à 28 jours après la TDM) et une RT adjuvante commençant 28 à 35 jours après la chirurgie. Les patients recevant une RT préopératoire recevront d'abord une RT, suivie d'une TDM (5 à 8 jours après la fin de la RT) et d'une intervention chirurgicale (21 à 28 jours après la TDM). Tous les patients recevront un clip pour localiser la tumeur avant le début de tout traitement.

La faisabilité de la RT préopératoire sera évaluée en fonction de la durée globale du traitement. D'un point de vue clinique, il n'est pas garanti que la RT préop entraîne une augmentation de la durée globale du traitement, car cela peut compromettre le contrôle locorégional et la survie. Cependant, on s'attend à ce que la RT préop raccourcisse la durée globale du traitement d'environ 14 jours (ET 9 jours) puisque l'intervalle entre la RT et la TDM est considérablement raccourci. Une différence de moins de 14 jours n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. Avec 20 patients (10 patients dans chaque bras de traitement), une différence de 14 jours dans la durée globale du traitement peut être détectée avec une puissance > 90 % (test t bilatéral, α = 0,05).