Przed- lub pooperacyjna przyspieszona radioterapia (POP-ART)

We wczesnym stadium raka piersi podstawą leczenia jest operacja. Istnieją 2 możliwości: albo mastektomia (ME, usunięcie całej piersi wraz z guzem) albo operacja oszczędzająca pierś (BCS, usunięcie tylko guza wraz z częścią otaczających zdrowych tkanek). Po operacji większość pacjentów otrzymuje również jakąś systemową terapię uzupełniającą, taką jak hormonoterapia, chemioterapia (CT), terapia celowana lub ich kombinacja. Po BCS wykazano, że uzupełniająca radioterapia (RT) poprawia kontrolę lokoregionalną i ogólne wskaźniki przeżycia. Po ME korzyść z adjuwantowej RT obserwowano tylko u chorych z zajętymi węzłami chłonnymi. W ostatnich latach adiuwantowa lub pooperacyjna (postop) CT jest coraz częściej zastępowana przez przedoperacyjną (przedoperacyjną) lub neoadiuwantową CT u pacjentek z dużymi guzami, ponieważ wtedy można znacznie zmniejszyć potrzebę mastektomii. W kilku kontrolowanych badaniach z randomizacją wykazano, że nie ma różnicy w całkowitym przeżyciu niezależnie od tego, czy tomografia komputerowa jest wykonywana przed czy pooperacyjnie.

Stosowanie RT piersi w ramach leczenia neoadjuwantowego jest znacznie rzadsze. Zaproponowano ją pacjentkom z nieoperacyjnym lub zapalnym rakiem piersi, a niedawne badanie retrospektywne u pacjentek z rakiem piersi wykazało, że przedoperacyjna RT może poprawić przeżycie wolne od choroby w porównaniu z RT po stopie. W innym retrospektywnym badaniu porównującym leczenie neoadiuwantowe z radio- i chemioterapią adjuwantową sugerowano możliwą korzyść z leczenia neoadiuwantowego w przypadku guzów większych niż 2 cm. Korzyści te zaobserwowano również w innych lokalizacjach raka. Istnieją dowody pochodzące z badań z randomizacją, że RT przedoperacyjna jest skuteczniejsza niż RT postop u pacjentów z rakiem odbytnicy. W przypadku mięsaków tkanek miękkich opisano lepsze wskaźniki kontroli miejscowej w przypadku RT przed operacją niż po RT. Z radiobiologicznego punktu widzenia korzyści z zastosowania RT przed operacją nie są zaskakujące. W przeciwieństwie do ustawienia po zatrzymaniu, układ naczyniowy jest nadal nienaruszony i obecne są mniej opornych na promieniowanie klonów guza, co prawdopodobnie zwiększa wrażliwość na promieniowanie. Ale są też inne zalety leczenia preop RT. W obrazowaniu poststop stosowanym do planowania RT lokalizacja pierwotnego guza jest trudna, nawet przy pomocy zacisków chirurgicznych. Dzieje się tak zwłaszcza w przypadku pacjentów otrzymujących chemioterapię, która jest zwykle podawana przed RT, co wydłuża odstęp między operacją a radioterapią do około 6 miesięcy. W tym 6-miesięcznym okresie zniekształcenie tkanki i seroma, które są przydatne jako wskazówka dla radiologa onkologa podczas wyznaczania docelowej objętości napromieniania przypominającego, często znikały. W ustawieniu poststop wyznaczane są większe objętości, a zmienność między obserwatorami jest większa niż w ustawieniu preop. Napromienianie piersi przed operacją ma tę zaletę, że guz pozostaje na swoim miejscu i jest łatwy do zlokalizowania. Strefy wyższych dawek mogą być lepiej ukierunkowane. Z tego ostatniego powodu oczekuje się mniej ostrych skutków ubocznych i lepszego ogólnego efektu kosmetycznego piersi. Istnieje również możliwość zmniejszenia rozmiaru guza, co może prowadzić do zmniejszenia zapotrzebowania na mastektomię. Chociaż przedoperacyjna RT piersi ma oczywiście pewne zalety, istnieją pewne przeszkody, które komplikują jej wprowadzenie do codziennej praktyki. Jednym z nich jest strach przed zbyt długim opóźnianiem operacji i/lub chemioterapii. Na Uniwersytecie w Gandawie badacze mają doświadczenie z 5-frakcyjnym schematem RT, który pozwala na dostarczenie RT przed operacją w bardzo krótkim czasie. Duże randomizowane badania potwierdzają, że umiarkowane schematy hipofrakcjonowania w 15 lub 16 frakcjach są co najmniej równoważne pod względem kontroli guza i toksyczności, chociaż całkowita dawka jest mniejsza niż tradycyjne 50 Gy w 25 frakcjach. Oczekuje się, że dalsze przyspieszenie do 5 frakcji przyniesie jeszcze większą korzyść radiobiologiczną w zakresie kontroli guza. W randomizowanym badaniu FAST w Wielkiej Brytanii schemat 5 razy w tygodniu 5,7 Gy porównano ze schematem normofrakcjonowania 25 razy 2 Gy. Kontrola guza i toksyczność były porównywalne po 3 latach obserwacji. W Szpitalu Uniwersyteckim w Gandawie (UZ Gent) rozpoczęto badanie wykonalności przy użyciu schematu FAST (5 x 5,7 Gy) przez 12 dni (zamiast 5 tygodni) u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych. Dodatkowo pacjenci wymagający doładowania otrzymywali jednocześnie zintegrowany dorzut do loży po guzie w dawce 5 x 6,5 Gy. Ostateczna analiza 95 pacjentów wykazała <10% rumienia 2-3 stopnia, z tylko jednym przypadkiem wilgotnego złuszczania, zlokalizowanego w fałdzie skórnym(10). Przy tym schemacie RT składającym się z 5 frakcji w ciągu 12 dni, podanych przed operacją, badacze stawiają hipotezę, że całkowity czas leczenia nie ulegnie wydłużeniu.

Trzy główne cele tego projektu to: 1 - wykazanie wykonalności przedoperacyjnej RT piersi w 5 frakcjach u pacjentek otrzymujących również neoadiuwantową TK; 2 - zidentyfikować zaangażowane mechanizmy śmierci komórkowej i wpływ przedoperacyjnej RT piersi na mikrośrodowisko immunologiczne in situ; i 3 - w celu zidentyfikowania markerów, które przewidują odpowiedź i toksyczność.

Klasycznie uważa się, że radioterapia pośredniczy w jej efektach poprzez bezpośrednie zabijanie komórek nowotworowych. Obecnie wiadomo, że radioterapia może wywoływać efekty ogólnoustrojowe powodujące reakcje nowotworu poza napromieniowanymi obszarami. Zjawisko to zwane efektem „abskopalnym” zostało opisane w piersiach i kilku rodzajach nowotworów złośliwych i obecnie uważa się, że jest zależne od układu immunologicznego. Hipoteza jest taka, że ​​radioterapia indukuje immunogenną śmierć komórek (ICD) poprzez uwalnianie antygenów związanych z nowotworem i wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniem (DAMP), co prowadzi do wychwytu antygenu i dojrzewania komórek dendrytycznych, co prowadzi do pobudzenia i klonalnej ekspansji cytotoksycznych T- limfocyty (CTL) w węzłach chłonnych. Te CTL następnie wracają do guza, stając się limfocytami naciekającymi guz (TIL). Promieniowanie może zwiększyć te TIL w warunkach klinicznych, a co ważniejsze, wysoki poziom (po terapii) TIL wiąże się z dobrym rokowaniem. Immunogenna śmierć komórki implikuje uwalnianie DAMP i antygenów nowotworowych przez rozpadającą się błonę plazmatyczną komórki. Ta ostatnia koreluje z martwicą (regulowaną lub wtórną) zamiast apoptozy, która przez lata była uważana za główny mechanizm śmierci komórkowej wywołanej promieniowaniem. Odmienne tryby śmierci komórkowej mogą zatem mieć inny (immunogenny) wynik. W ramach tego projektu badacze chcieliby określić tryb śmierci komórek wywołany przez przedoperacyjną RT w dużej dawce poprzez pomiar immunohistochemiczny (IHC) markerów śmierci komórkowej przed leczeniem, po RT (tylko w przypadku przedoperacyjnej RT), jak również próbki tkanek po usunięciu guza. Badacze skorelują wyniki barwienia IHC dla markerów śmierci komórkowej z obecnością (lub wzrostem) limfocytów naciekających nowotwór (TIL) w tych samych próbkach tkanek i odpowiedzią na leczenie. Liczba TIL przed i po radioterapii będzie oceniana zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi.

Pęcherzyki zewnątrzkomórkowe (EV), takie jak egzosomy (50-150 nm), składają się z dwuwarstwy lipidowej, która zawiera białka przezbłonowe (takie jak receptory i cząsteczki adhezyjne) pochodzące z komórki dawcy i zawiera rozpuszczalne składniki hydrofilowe pochodzące z cytozolu dawcy komórki, takie jak cząsteczki sygnałowe i kwasy nukleinowe (małe RNA, takie jak miRNA). Różne typy komórek mogą uwalniać EV, w tym komórki odpornościowe (monocyty, neutrofile itp.), komórki nowotworowe, fibroblasty i adipocyty (komórki tłuszczowe). EV są obiecującymi nowymi biomarkerami, ponieważ: 1) ich skład molekularny jest odciskiem palca uwalniających się komórek i ich statusu i składa się z białek, lipidów i kwasów nukleinowych, 2) są uwalniane w łatwo dostępnych płynach ustrojowych, w tym krwi oraz 3) są wzbogacony o wysoce wyselekcjonowane biomarkery, które w przeciwnym razie stanowiłyby tylko bardzo małą część (mniej niż 0,01%) całkowitej zawartości molekularnej krwi. Analiza glipikan-1 dodatnich EV w krążeniu odróżnia z absolutną specyficznością i czułością zdrowych ochotników i pacjentów z łagodną chorobą trzustki od pacjentów z wczesnym i późnym stadium raka trzustki. Transfer EV z komórek raka zrębu do piersi reguluje szlaki oporności na terapię. Poziomy miRNA w krążących EVs identyfikują pozostałą tkankę nowotworową i są odpowiednie do pomiaru odpowiedzi na terapię i monitorowania nawrotów. Te pionierskie badania sugerują, że kwantyfikacja i charakterystyka pojazdów elektrycznych może zostać wdrożona w celu przewidywania odpowiedzi na terapię.

20 pacjentek z rakiem piersi bez przerzutów otrzymujących chemioterapię neoadjuwantową (CT) zostanie losowo przydzielonych do grupy RT przed operacją lub po niej. Dla każdego pacjenta dostępna będzie biopsja z histologią guza, stopniem złośliwości histologicznej, statusem ER/PR, statusem Her2/Neu (z amplifikacją lub bez) i statusem Ki67. Stan menopauzalny zostanie oceniony przed rozpoczęciem leczenia. Pacjentki z regularnymi miesiączkami będą uważane za przedmenopauzalne. Pacjentki w wieku > 50 lat z brakiem miesiączki trwającym > 1 rok będą uważane za pacjentki po menopauzie. U wszystkich innych pacjentek lub pacjentek z wkładką wewnątrzmaciczną lub histerektomią zostaną zmierzone i udokumentowane poziomy LH, FSH i estradiolu w osoczu.

Pacjenci z klinicznie podejrzanymi węzłami chłonnymi pachowymi otrzymają biopsję cienkoigłową. Jeśli zajęcie węzłów chłonnych zostanie potwierdzone biopsją cienkoigłową, po leczeniu neoadiuwantowym zostaną oczyszczone pachy i zostanie wykonana pachowa RT (preop lub postop). U pacjentów z klinicznie ujemnym węzłem chłonnym i guzem o średnicy ≤ 5 cm przed rozpoczęciem RT lub TK zostanie wykonana biopsja węzła wartowniczego. Pacjenci z guzem o średnicy > 5 cm, klinicznie bez przerzutów do węzłów chłonnych, otrzymają usunięcie pachowe i RT pachową, ponieważ biopsja węzła wartowniczego jest niewiarygodna w przypadku tych dużych guzów. Pacjenci otrzymujący poststop RT otrzymają neoadiuwantową CT, a następnie operację (21-28 dni po CT) i adiuwantową RT rozpoczynającą się 28-35 dni po operacji. Pacjenci otrzymujący przedoperacyjną RT otrzymają najpierw RT, następnie CT (5-8 dni po zakończeniu RT) i operację (21-28 dni po CT). Wszyscy pacjenci otrzymają klips umożliwiający zlokalizowanie guza przed rozpoczęciem jakiegokolwiek leczenia.

Wykonalność preop RT zostanie oceniona na podstawie całkowitego czasu leczenia. Z klinicznego punktu widzenia nie ma gwarancji, że przedoperacyjna RT prowadzi do wydłużenia całkowitego czasu leczenia, ponieważ może to zaburzyć kontrolę lokoregionalną i przeżycie. Oczekuje się jednak, że przedoperacyjna RT skróci całkowity czas leczenia o około 14 dni (SD 9 dni), ponieważ odstęp między RT a CT jest znacznie skrócony. Różnica mniejsza niż 14 dni nie jest uważana za istotną klinicznie. Przy 20 pacjentach (10 pacjentów w każdym ramieniu leczenia) można wykryć 14-dniową różnicę w całkowitym czasie leczenia z mocą > 90% (dwustronny test t, α = 0,05).